Intrinsically disordered proteins (IDPs) constitute a broad set of proteins with few uniting and many diverging properties. IDPs—and intrinsically disordered regions (IDRs) interspersed between folded domains—are generally characterized as having no persistent tertiary structure; instead they interconvert between a large number of different and often expanded structures. IDPs and IDRs are involved in an enormously wide range of biological functions and reveal novel mechanisms of interactions, and while they defy the common structure-function paradigm of folded proteins, their structural preferences and dynamics are important for their function. We here discuss open questions in the field of IDPs and IDRs, focusing on areas where machine learning and other computational methods play a role. We discuss computational methods aimed to predict transiently formed local and long-range structure, including methods for integrative structural biology. We discuss the many different ways in which IDPs and IDRs can bind to other molecules, both via short linear motifs, as well as in the formation of larger dynamic complexes such as biomolecular condensates. We discuss how experiments are providing insight into such complexes and may enable more accurate predictions. Finally, we discuss the role of IDPs in disease and how new methods are needed to interpret the mechanistic effects of genomic variants in IDPs.

内在无序蛋白质 (IDP) 构成了一组广泛的蛋白质，它们几乎没有联合，但有许多不同的特性。IDPs——以及散布在折叠结构域之间的固有无序区域（IDRs）——通常被表征为没有持久的三级结构；相反，它们在大量不同且经常扩展的结构之间相互转换。IDP 和 IDR 涉及极其广泛的生物功能，并揭示了新的相互作用机制，虽然它们违背了折叠蛋白质的常见结构 - 功能范式，但它们的结构偏好和动力学对其功能很重要。我们在这里讨论 IDP 和 IDR 领域的开放性问题，重点关注机器学习和其他计算方法发挥作用的领域。我们讨论旨在预测瞬时形成的局部和远程结构的计算方法，包括综合结构生物学的方法。我们讨论了 IDP 和 IDR 可以通过短线性基序与其他分子结合的许多不同方式，以及形成更大的动态复合物（如生物分子缩合物）。我们讨论实验如何提供对此类复合体的洞察力，并可能实现更准确的预测。最后，我们讨论了 IDP 在疾病中的作用以及如何需要新方法来解释 IDP 中基因组变异的机械效应。以及形成更大的动态复合物，如生物分子缩合物。我们讨论实验如何提供对此类复合体的洞察力，并可能实现更准确的预测。最后，我们讨论了 IDP 在疾病中的作用以及如何需要新方法来解释 IDP 中基因组变异的机械效应。以及形成更大的动态复合物，如生物分子缩合物。我们讨论实验如何提供对此类复合体的洞察力，并可能实现更准确的预测。最后，我们讨论了 IDP 在疾病中的作用以及如何需要新方法来解释 IDP 中基因组变异的机械效应。