Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating disease, characterized by obstructive pulmonary vascular remodelling ultimately leading to right ventricular (RV) failure and death. Disturbed transforming growth factor-β (TGF-β)/bone morphogenetic protein (BMP) signalling, endothelial cell dysfunction, increased proliferation of smooth muscle cells and fibroblasts, and inflammation contribute to this abnormal remodelling. Peptidyl-prolyl isomerase Pin1 has been identified as a critical driver of proliferation and inflammation in vascular cells, but its role in the disturbed TGF-β/BMP signalling, endothelial cell dysfunction, and vascular remodelling in PAH is unknown. Here, we report that Pin1 expression is increased in cultured pulmonary microvascular endothelial cells (MVECs) and lung tissue of PAH patients. Pin1 inhibitor, juglone significantly decreased TGF-β signalling, increased BMP signalling, normalized their hyper-proliferative, and inflammatory phenotype. Juglone treatment reversed vascular remodelling through reducing TGF-β signalling in monocrotaline + shunt-PAH rat model. Juglone treatment decreased Fulton index, but did not affect or harm cardiac function and remodelling in rats with RV pressure load induced by pulmonary artery banding. Our study demonstrates that inhibition of Pin1 reversed the PAH phenotype in PAH MVECs in vitro and in PAH rats in vivo, potentially through modulation of TGF-β/BMP signalling pathways. Selective inhibition of Pin1 could be a novel therapeutic option for the treatment of PAH.

肺动脉高压 (PAH) 是一种破坏性疾病，其特征是阻塞性肺血管重塑，最终导致右心室 (RV) 衰竭和死亡。受干扰的转化生长因子-β (TGF-β)/骨形态发生蛋白 (BMP) 信号传导、内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞和成纤维细胞增殖增加以及炎症导致这种异常重塑。肽基-脯氨酰异构酶 Pin1 已被确定为血管细胞增殖和炎症的关键驱动因素，但其在 PAH 中 TGF-β/BMP 信号传导、内皮细胞功能障碍和血管重塑中的作用尚不清楚。在这里，我们报告在肺微血管内皮细胞 (MVEC) 和 PAH 患者的肺组织中 Pin1 表达增加。Pin1抑制剂，juglone 显着降低 TGF-β 信号传导，增加 BMP 信号传导，使其过度增殖和炎症表型正常化。Juglone 治疗通过减少野百合碱 + 分流-PAH 大鼠模型中的 TGF-β 信号传导来逆转血管重塑。胡桃醌治疗可降低 Fulton 指数，但不影响或损害肺动脉束带致 RV 压力负荷大鼠的心脏功能和重塑。我们的研究表明，抑制 Pin1 可逆转 PAH MVEC 体外和 PAH 大鼠体内的 PAH 表型，可能是通过调节 TGF-β/BMP 信号通路。选择性抑制 Pin1 可能是治疗 PAH 的一种新的治疗选择。Juglone 治疗通过减少野百合碱 + 分流-PAH 大鼠模型中的 TGF-β 信号传导来逆转血管重塑。胡桃醌治疗可降低 Fulton 指数，但不影响或损害肺动脉束带致 RV 压力负荷大鼠的心脏功能和重塑。我们的研究表明，抑制 Pin1 可逆转 PAH MVEC 体外和 PAH 大鼠体内的 PAH 表型，可能是通过调节 TGF-β/BMP 信号通路。选择性抑制 Pin1 可能是治疗 PAH 的一种新的治疗选择。Juglone 治疗通过减少野百合碱 + 分流-PAH 大鼠模型中的 TGF-β 信号传导来逆转血管重塑。胡桃醌治疗可降低 Fulton 指数，但不影响或损害肺动脉束带致 RV 压力负荷大鼠的心脏功能和重塑。我们的研究表明，抑制 Pin1 可逆转 PAH MVEC 体外和 PAH 大鼠体内的 PAH 表型，可能是通过调节 TGF-β/BMP 信号通路。选择性抑制 Pin1 可能是治疗 PAH 的一种新的治疗选择。我们的研究表明，抑制 Pin1 可逆转 PAH MVEC 体外和 PAH 大鼠体内的 PAH 表型，可能是通过调节 TGF-β/BMP 信号通路。选择性抑制 Pin1 可能是治疗 PAH 的一种新的治疗选择。我们的研究表明，抑制 Pin1 可逆转 PAH MVEC 体外和 PAH 大鼠体内的 PAH 表型，可能是通过调节 TGF-β/BMP 信号通路。选择性抑制 Pin1 可能是治疗 PAH 的一种新的治疗选择。