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HBx represses WDR77 to enhance HBV replication by DDB1-mediated WDR77 degradation in the liver
Theranostics ( IF 12.4 ) Pub Date : 2021-7-25 , DOI: 10.7150/thno.57531 Hongfeng Yuan 1, 2 , Lina Zhao 2 , Ying Yuan 2 , Haolin Yun 2 , Wei Zheng 2 , Yu Geng 2 , Guang Yang 1 , Yufei Wang 2 , Man Zhao 2 , Xiaodong Zhang 1
Theranostics ( IF 12.4 ) Pub Date : 2021-7-25 , DOI: 10.7150/thno.57531 Hongfeng Yuan 1, 2 , Lina Zhao 2 , Ying Yuan 2 , Haolin Yun 2 , Wei Zheng 2 , Yu Geng 2 , Guang Yang 1 , Yufei Wang 2 , Man Zhao 2 , Xiaodong Zhang 1
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Rationale: Hepatitis B x protein (HBx) is required to initiate and maintain the replication of hepatitis B virus (HBV). Protein arginine methyltransferases 5 (PRMT5) negatively regulates HBV transcription. WD repeat domain 77 protein (WDR77) greatly enhances the methyltransferase activity of PRMT5. However, the role of WDR77 in the modulation of cccDNA transcription and HBV replication is poorly understood. In this study, we investigated the mechanism by which HBx modulated HBV replication involving WDR77 in the liver./nMethods: A human liver-chimeric mouse model was established. Immunohistochemistry (IHC) staining, Western blot analysis, Southern blot analysis, Northern blot analysis, immunofluorescence assays, ELISA, RT-qPCR, CoIP assays, and ChIP assays were performed in human liver-chimeric mouse model, primary human hepatocytes (PHHs), HepG2-NTCP, dHepaRG and HepG2 cell lines./nResults: HBV infection and HBx expression remarkably reduced the protein levels of WDR77 in human liver-chimeric mice and HepG2-NTCP cells. WDR77 restricted cccDNA transcription and HBV replication in PHHs and HepG2-NTCP cells. Mechanically, WDR77 enhanced PRMT5-triggered symmetric dimethylation of arginine 3 on H4 (H4R3me2s) on the cccDNA minichromosome to control cccDNA transcription. HBx drove the cellular DDB1-containing E3 ubiquitin ligase to degrade WDR77 through recruiting WDR77, leading to the disability of methyltransferase activity of PRMT5. Thus, HBx promoted HBV replication by driving a positive feedback loop of HBx-DDB1/WDR77/PRMT5/H4R3me2s/cccDNA/HBV/HBx in the liver./nConclusions: HBx attenuates the WDR77-mediated HBV repression by driving DDB1-induced WDR77 degradation in the liver. Our finding provides new insights into the mechanism by which HBx enhances HBV replication in the liver.
中文翻译:
HBx 通过 DDB1 介导的肝脏中 WDR77 降解抑制 WDR77 以增强 HBV 复制
基本原理:需要乙型肝炎 x 蛋白 (HBx) 来启动和维持乙型肝炎病毒 (HBV) 的复制。蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 负调控 HBV 转录。WD 重复结构域 77 蛋白 (WDR77) 大大增强了 PRMT5 的甲基转移酶活性。然而,人们对 WDR77 在调节 cccDNA 转录和 HBV 复制中的作用知之甚少。在这项研究中,我们研究了 HBx 调节肝脏中涉及 WDR77 的 HBV 复制的机制。/n方法:建立了人肝嵌合小鼠模型。在人肝嵌合小鼠模型、原代人肝细胞 (PHH)、 HepG2-NTCP、dHepaRG 和 HepG2 细胞系。/n结果:HBV感染和HBx表达显着降低了人肝嵌合小鼠和HepG2-NTCP细胞中WDR77的蛋白水平。WDR77 限制了 PHHs 和 HepG2-NTCP 细胞中的 cccDNA 转录和 HBV 复制。机械地,WDR77 增强了 PRMT5 触发的 cccDNA 微型染色体上 H4 (H4R3me2s) 上精氨酸 3 的对称二甲基化,以控制 cccDNA 转录。HBx 通过招募 WDR77 驱动含有 DDB1 的细胞 E3 泛素连接酶降解 WDR77,导致 PRMT5 甲基转移酶活性丧失。因此,HBx 通过在肝脏中驱动 HBx-DDB1/WDR77/PRMT5/H4R3me2s/cccDNA/HBV/HBx 的正反馈回路来促进 HBV 复制。/n结论:HBx 通过驱动 DDB1 诱导的肝脏中 WDR77 降解来减弱 WDR77 介导的 HBV 抑制。我们的发现为 HBx 增强 HBV 在肝脏中复制的机制提供了新的见解。
更新日期:2021-08-15
中文翻译:
HBx 通过 DDB1 介导的肝脏中 WDR77 降解抑制 WDR77 以增强 HBV 复制
基本原理:需要乙型肝炎 x 蛋白 (HBx) 来启动和维持乙型肝炎病毒 (HBV) 的复制。蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 负调控 HBV 转录。WD 重复结构域 77 蛋白 (WDR77) 大大增强了 PRMT5 的甲基转移酶活性。然而,人们对 WDR77 在调节 cccDNA 转录和 HBV 复制中的作用知之甚少。在这项研究中,我们研究了 HBx 调节肝脏中涉及 WDR77 的 HBV 复制的机制。/n方法:建立了人肝嵌合小鼠模型。在人肝嵌合小鼠模型、原代人肝细胞 (PHH)、 HepG2-NTCP、dHepaRG 和 HepG2 细胞系。/n结果:HBV感染和HBx表达显着降低了人肝嵌合小鼠和HepG2-NTCP细胞中WDR77的蛋白水平。WDR77 限制了 PHHs 和 HepG2-NTCP 细胞中的 cccDNA 转录和 HBV 复制。机械地,WDR77 增强了 PRMT5 触发的 cccDNA 微型染色体上 H4 (H4R3me2s) 上精氨酸 3 的对称二甲基化,以控制 cccDNA 转录。HBx 通过招募 WDR77 驱动含有 DDB1 的细胞 E3 泛素连接酶降解 WDR77,导致 PRMT5 甲基转移酶活性丧失。因此,HBx 通过在肝脏中驱动 HBx-DDB1/WDR77/PRMT5/H4R3me2s/cccDNA/HBV/HBx 的正反馈回路来促进 HBV 复制。/n结论:HBx 通过驱动 DDB1 诱导的肝脏中 WDR77 降解来减弱 WDR77 介导的 HBV 抑制。我们的发现为 HBx 增强 HBV 在肝脏中复制的机制提供了新的见解。