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Pyrrolidine in Drug Discovery: A Versatile Scaffold for Novel Biologically Active Compounds
Topics in Current Chemistry ( IF 8.6 ) Pub Date : 2021-08-10 , DOI: 10.1007/s41061-021-00347-5
Giovanna Li Petri 1 , Maria Valeria Raimondi 1 , Virginia Spanò 1 , Ralph Holl 2 , Paola Barraja 1 , Alessandra Montalbano 1
Affiliation  

The five-membered pyrrolidine ring is one of the nitrogen heterocycles used widely by medicinal chemists to obtain compounds for the treatment of human diseases. The great interest in this saturated scaffold is enhanced by (1) the possibility to efficiently explore the pharmacophore space due to sp3-hybridization, (2) the contribution to the stereochemistry of the molecule, (3) and the increased three-dimensional (3D) coverage due to the non-planarity of the ring—a phenomenon called “pseudorotation”. In this review, we report bioactive molecules with target selectivity characterized by the pyrrolidine ring and its derivatives, including pyrrolizines, pyrrolidine-2-one, pyrrolidine-2,5-diones and prolinol described in the literature from 2015 to date. After a comparison of the physicochemical parameters of pyrrolidine with the parent aromatic pyrrole and cyclopentane, we investigate the influence of steric factors on biological activity, also describing the structure–activity relationship (SAR) of the studied compounds. To aid the reader’s approach to reading the manuscript, we have planned the review on the basis of the synthetic strategies used: (1) ring construction from different cyclic or acyclic precursors, reporting the synthesis and the reaction conditions, or (2) functionalization of preformed pyrrolidine rings, e.g., proline derivatives. Since one of the most significant features of the pyrrolidine ring is the stereogenicity of carbons, we highlight how the different stereoisomers and the spatial orientation of substituents can lead to a different biological profile of drug candidates, due to the different binding mode to enantioselective proteins. We believe that this work can guide medicinal chemists to the best approach in the design of new pyrrolidine compounds with different biological profiles.



中文翻译:

药物发现中的吡咯烷:新型生物活性化合物的多功能支架

五元吡咯烷环是药物化学家广泛用于获得治疗人类疾病的化合物的氮杂环之一。(1)由于 sp 3有效探索药效团空间的可能性增强了对这种饱和支架的极大兴趣-杂化,(2)对分子立体化学的贡献,(3)以及由于环的非平面性而增加的三维(3D)覆盖 - 这种现象称为“伪旋转”。在这篇综述中,我们报告了以吡咯烷环及其衍生物为特征的具有靶向选择性的生物活性分子,包括 2015 年至今文献中描述的吡咯嗪、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮和脯氨醇。在比较了吡咯烷与母体芳香族吡咯和环戊烷的物理化学参数后,我们研究了空间因素对生物活性的影响,同时描述了所研究化合物的构效关系(SAR)。为了帮助读者阅读手稿,我们计划根据所使用的合成策略进行审查:(1)从不同的环状或非环状前体构建环,报告合成和反应条件,或(2)预先形成的吡咯烷环的官能化,例如脯氨酸衍生物。由于吡咯烷环最显着的特征之一是碳的立体异构性,因此我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征,因为对映选择性蛋白质的结合模式不同。我们相信这项工作可以指导药物化学家采用最佳方法设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物。报告合成和反应条件,或 (2) 预先形成的吡咯烷环的官能化,例如脯氨酸衍生物。由于吡咯烷环最显着的特征之一是碳的立体异构性,因此我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征,因为对映选择性蛋白质的结合模式不同。我们相信这项工作可以指导药物化学家采用最佳方法设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物。报告合成和反应条件,或 (2) 预先形成的吡咯烷环的官能化,例如脯氨酸衍生物。由于吡咯烷环最显着的特征之一是碳的立体异构性,因此我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征,因为对映选择性蛋白质的结合模式不同。我们相信这项工作可以指导药物化学家采用最佳方法设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物。我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征,因为对映选择性蛋白质的结合模式不同。我们相信这项工作可以指导药物化学家采用最佳方法设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物。我们强调了不同的立体异构体和取代基的空间取向如何导致候选药物的不同生物学特征,因为对映选择性蛋白质的结合模式不同。我们相信这项工作可以指导药物化学家采用最佳方法设计具有不同生物学特征的新型吡咯烷化合物。

更新日期:2021-08-10
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