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SMN protein is required throughout life to prevent spinal muscular atrophy disease progression
Human Molecular Genetics ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-08-04 , DOI: 10.1093/hmg/ddab220
Xin Zhao 1 , Zhihua Feng 2 , Nicole Risher 1 , Anna Mollin 1 , Josephine Sheedy 1 , Karen K Y Ling 2 , Jana Narasimhan 1 , Amal Dakka 1 , John D Baird 1 , Hasane Ratni 3 , Catherine Lutz 4 , Karen S Chen 5 , Nikolai A Naryshkin 1 , Chien-Ping Ko 2 , Ellen Welch 1 , Friedrich Metzger 3 , Marla Weetall 1
Affiliation  

Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by the loss of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene function. The related SMN2 gene partially compensates but produces insufficient levels of SMN protein due to alternative splicing of exon 7. Evrysdi™ (risdiplam), recently approved for the treatment of SMA, and related compounds promote exon 7 inclusion to generate full-length SMN2 mRNA and increase SMN protein levels. SMNΔ7 type I SMA mice survive without treatment for ~17 days. SMN2 mRNA splicing modulators increase survival of SMN∆7 mice with treatment initiated at postnatal day 3 (PND3). To define SMN requirements for adult mice, SMNΔ7 mice were dosed with an SMN2 mRNA splicing modifier from PND3 to PND40, then dosing was stopped. Mice not treated after PND40 showed progressive weight loss, necrosis, and muscle atrophy after ~20 days. Male mice presented a more severe phenotype than female mice. Mice dosed continuously did not show disease symptoms. The estimated half-life of SMN protein is 2 days indicating that the SMA phenotype reappeared after SMN protein levels returned to baseline. Although SMN protein levels decreased with age in mice and SMN protein levels were higher in brain than in muscle, our studies suggest that SMN protein is required throughout the life of the mouse and is especially essential in adult peripheral tissues including muscle. These studies indicate that drugs such as risdiplam will be optimally therapeutic when given as early as possible after diagnosis and potentially will be required for the life of an SMA patient.

中文翻译:

终生都需要 SMN 蛋白来预防脊髓性肌萎缩症的进展

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是由运动神经元 1 (SMN1) 基因功能丧失引起的。由于外显子 7 的可变剪接,相关的 SMN2 基因部分补偿但产生的 SMN 蛋白水平不足。最近批准用于治疗 SMA 的 Evrysdi™ (risdiplam) 和相关化合物促进外显子 7 包含以产生全长 SMN2 mRNA 和增加 SMN 蛋白水平。SMNΔ7 I 型 SMA 小鼠无需治疗即可存活约 17 天。SMN2 mRNA 剪接调节剂可提高 SMNΔ7 小鼠的存活率,并在出生后第 3 天 (PND3) 开始治疗。为了确定成年小鼠的 SMN 要求,SMNΔ7 小鼠被给予从 PND3 到 PND40 的 SMN2 mRNA 剪接修饰剂,然后停止给药。PND40 后未治疗的小鼠在约 20 天后表现出进行性体重减轻、坏死和肌肉萎缩。雄性小鼠表现出比雌性小鼠更严重的表型。连续给药的小鼠没有表现出疾病症状。SMN 蛋白的估计半衰期为 2 天,表明 SMA 表型在 SMN 蛋白水平恢复到基线后再次出现。尽管小鼠的 SMN 蛋白水平随着年龄的增长而降低,并且大脑中的 SMN 蛋白水平高于肌肉,但我们的研究表明 SMN 蛋白在小鼠的整个生命周期中都是必需的,并且在包括肌肉在内的成人外周组织中尤其重要。这些研究表明,如 risdiplam 等药物在诊断后尽早给予治疗效果最佳,并且可能是 SMA 患者终生需要的药物。SMN 蛋白的估计半衰期为 2 天,表明 SMA 表型在 SMN 蛋白水平恢复到基线后再次出现。尽管小鼠的 SMN 蛋白水平随着年龄的增长而降低,并且大脑中的 SMN 蛋白水平高于肌肉,但我们的研究表明 SMN 蛋白在小鼠的整个生命周期中都是必需的,并且在包括肌肉在内的成人外周组织中尤其重要。这些研究表明,如 risdiplam 等药物在诊断后尽早给予治疗效果最佳,并且可能是 SMA 患者终生需要的药物。SMN 蛋白的估计半衰期为 2 天,表明 SMA 表型在 SMN 蛋白水平恢复到基线后再次出现。尽管小鼠的 SMN 蛋白水平随着年龄的增长而降低,并且大脑中的 SMN 蛋白水平高于肌肉,但我们的研究表明 SMN 蛋白在小鼠的整个生命周期中都是必需的,并且在包括肌肉在内的成人外周组织中尤其重要。这些研究表明,如 risdiplam 等药物在诊断后尽早给予治疗效果最佳,并且可能是 SMA 患者终生需要的药物。我们的研究表明,SMN 蛋白在小鼠的整个生命过程中都是必需的,并且在包括肌肉在内的成年外周组织中尤其重要。这些研究表明,如 risdiplam 等药物在诊断后尽早给予治疗效果最佳,并且可能是 SMA 患者终生需要的药物。我们的研究表明,SMN 蛋白在小鼠的整个生命过程中都是必需的,并且在包括肌肉在内的成年外周组织中尤其重要。这些研究表明,如 risdiplam 等药物在诊断后尽早给予治疗效果最佳,并且可能是 SMA 患者终生需要的药物。
更新日期:2021-08-04
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