Increasing evidence suggests that Alzheimer's disease (AD) progression is driven by a vicious cycle of soluble β-amyloid (Aβ)-induced neuronal hyperactivity. Thus, breaking this vicious cycle by suppressing neuronal hyperactivity may represent a logical approach to stopping AD progression. In support of this, we have recently shown that genetically and pharmacologically limiting ryanodine receptor 2 (RyR2) open time prevented neuronal hyperactivity, memory impairment, dendritic spine loss, and neuronal cell death in a rapid, early onset AD mouse model (5xFAD). Here, we assessed the impact of limiting RyR2 open time on AD-related deficits in a relatively late occurring, slow developing AD mouse model (3xTG-AD) that bears more resemblance (compared to 5xFAD) to that of human AD. Using behavioral tests, long-term potentiation recordings, and Golgi and Nissl staining, we found that the RyR2-E4872Q mutation, which markedly shortens the open duration of the RyR2 channel, prevented learning and memory impairment, defective long-term potentiation, dendritic spine loss, and neuronal cell death in the 3xTG-AD mice. Furthermore, pharmacologically shortening the RyR2 open time with R-carvedilol rescued these AD-related deficits in 3xTG mice. Therefore, limiting RyR2 open time may offer a promising, neuronal hyperactivity-targeted anti-AD strategy.

中文翻译：

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限制 RyR2 开放时间可防止 3xTG-AD 小鼠模型中与阿尔茨海默病相关的缺陷

越来越多的证据表明，阿尔茨海默病 (AD) 的进展是由可溶性 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 诱导的神经元过度活跃的恶性循环驱动的。因此，通过抑制神经元过度活跃来打破这种恶性循环可能是阻止 AD 进展的一种合乎逻辑的方法。为了支持这一点，我们最近表明，在快速、早发性 AD 小鼠模型 (5xFAD) 中，基因和药理学限制兰尼碱受体 2 (RyR2) 开放时间可防止神经元过度活跃、记忆障碍、树突棘丧失和神经元细胞死亡。在这里，我们评估了限制 RyR2 开放时间对相对较晚发生、发展缓慢的 AD 小鼠模型 (3xTG-AD) 的影响，该模型与人类 AD 更相似（与 5xFAD 相比）。使用行为测试，长期增强记录，和高尔基和尼氏染色，我们发现 RyR2-E4872Q 突变显着缩短了 RyR2 通道的开放持续时间，防止了 3xTG- 中的学习和记忆障碍、长时程增强缺陷、树突棘丢失和神经元细胞死亡。 AD小鼠。此外，在药理学上用 R-卡维地洛缩短 RyR2 开放时间可以挽救 3xTG 小鼠中这些与 AD 相关的缺陷。因此，限制 RyR2 开放时间可能会提供一种有前途的、针对神经元过度活跃的抗 AD 策略。用 R-卡维地洛在药理学上缩短 RyR2 开放时间挽救了 3xTG 小鼠中这些与 AD 相关的缺陷。因此，限制 RyR2 开放时间可能会提供一种有前途的、针对神经元过度活跃的抗 AD 策略。用 R-卡维地洛在药理学上缩短 RyR2 开放时间挽救了 3xTG 小鼠中这些与 AD 相关的缺陷。因此，限制 RyR2 开放时间可能会提供一种有前途的、针对神经元过度活跃的抗 AD 策略。