当前位置:
X-MOL 学术
›
Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Endothelial Cell PHD2-HIF1α-PFKFB3 Contributes to Right Ventricle Vascular Adaptation in Pulmonary Hypertension
American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-08-04 , DOI: 10.1152/ajplung.00351.2020 Biruk Kassa 1 , Rahul Kumar 1 , Claudia Mickael 2 , Linda Sanders 2 , Christine U Vohwinkel 3 , Michael Lee 2 , Sue Gu 2 , Jens M. Poth 3 , Kurt R Stenmark 4 , You-Yang Zhao 5, 6 , Rubin M. Tuder 2 , Brian B. Graham 1
American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-08-04 , DOI: 10.1152/ajplung.00351.2020 Biruk Kassa 1 , Rahul Kumar 1 , Claudia Mickael 2 , Linda Sanders 2 , Christine U Vohwinkel 3 , Michael Lee 2 , Sue Gu 2 , Jens M. Poth 3 , Kurt R Stenmark 4 , You-Yang Zhao 5, 6 , Rubin M. Tuder 2 , Brian B. Graham 1
Affiliation
Background: Humans and animals with pulmonary hypertension (PH) show right ventricular (RV) capillary growth, which positively correlates with overall RV hypertrophy. However, molecular drivers of RV vascular augmentation in PH are unknown. Prolyl hydroxylase (PHD2) is a regulator of hypoxia-inducible factors (HIFs), which transcriptionally activates several proangiogenic genes, including the glycolytic enzyme PFKFB3. We hypothesized that a signaling axis of PHD2-HIF1α-PFKFB3 contributes to adaptive coupling between the RV vasculature and tissue volume to maintain appropriate vascular density in PH. Methods and Results: We used design-based stereology to analyze endothelial cell (EC) proliferation and the absolute length of the vascular network in the RV free wall, relative to the tissue volume in mice challenged with hypoxic PH. We observed increased RV EC proliferation starting after 6 hours of hypoxia challenge. Using parabiotic mice, we found no evidence for a contribution of circulating EC precursors to the RV vascular network. Mice with transgenic deletion or pharmacologic inhibition of PHD2, HIF1α, or PFKFB3 all had evidence of impaired RV vascular adaptation following hypoxia PH challenge. Conclusions: PHD2-HIF1α-PFKFB3 contributes to structural coupling between the RV vascular length and tissue volume in hypoxic mice, consistent with homeostatic mechanisms which maintain appropriate vascular density. Activating this pathway could help augment the RV vasculature and preserve RV substrate delivery in PH, as an approach to promote RV function.
中文翻译:
内皮细胞 PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于肺动脉高压的右心室血管适应
背景:患有肺动脉高压 (PH) 的人和动物表现出右心室 (RV) 毛细血管生长,这与整体 RV 肥大呈正相关。然而,PH 中 RV 血管扩张的分子驱动因素是未知的。脯氨酰羟化酶 (PHD2) 是缺氧诱导因子 (HIF) 的调节剂,可通过转录激活多种促血管生成基因,包括糖酵解酶 PFKFB3。我们假设 PHD2-HIF1α-PFKFB3 的信号轴有助于 RV 脉管系统和组织体积之间的适应性耦合,以维持 PH 中适当的血管密度。方法和结果:我们使用基于设计的体视学来分析内皮细胞 (EC) 增殖和 RV 游离壁中血管网络的绝对长度,相对于缺氧 PH 挑战的小鼠的组织体积。我们观察到在缺氧挑战 6 小时后开始增加 RV EC 增殖。使用 parabiotic 小鼠,我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。
更新日期:2021-08-05
中文翻译:
内皮细胞 PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于肺动脉高压的右心室血管适应
背景:患有肺动脉高压 (PH) 的人和动物表现出右心室 (RV) 毛细血管生长,这与整体 RV 肥大呈正相关。然而,PH 中 RV 血管扩张的分子驱动因素是未知的。脯氨酰羟化酶 (PHD2) 是缺氧诱导因子 (HIF) 的调节剂,可通过转录激活多种促血管生成基因,包括糖酵解酶 PFKFB3。我们假设 PHD2-HIF1α-PFKFB3 的信号轴有助于 RV 脉管系统和组织体积之间的适应性耦合,以维持 PH 中适当的血管密度。方法和结果:我们使用基于设计的体视学来分析内皮细胞 (EC) 增殖和 RV 游离壁中血管网络的绝对长度,相对于缺氧 PH 挑战的小鼠的组织体积。我们观察到在缺氧挑战 6 小时后开始增加 RV EC 增殖。使用 parabiotic 小鼠,我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。我们没有发现循环 EC 前体对 RV 血管网络有贡献的证据。具有PHD2、HIF1α或PFKFB3转基因缺失或药理抑制的小鼠都有证据表明缺氧PH挑战后RV血管适应受损。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。结论:PHD2-HIF1α-PFKFB3 有助于缺氧小鼠 RV 血管长度和组织体积之间的结构耦合,与维持适当血管密度的稳态机制一致。激活该通路有助于增强 RV 脉管系统并保持 PH 中的 RV 底物递送,作为促进 RV 功能的一种方法。