Macrophage functional plasticity plays a central role in responding to proinflammatory stimuli. The molecular basis underlying the dynamic phenotypic activation of macrophages, however, remains incompletely understood. In this article, we report that SIRPα is a chief negative regulator of proinflammatory macrophage polarization. In response to TLR agonists, proinflammatory cytokines, or canonical M1 stimulation, Src family kinases (SFK) excluding Lyn phosphorylate SIRPα ITIMs, leading to the preferential recruitment and activation of SHP-1, but not SHP-2. Solely extracellular ligation of SIRPα by CD47 does not greatly induce phosphorylation of SIRPα ITIMs, but it enhances proinflammatory stimuli–induced SIRPα phosphorylation. Examination of downstream signaling elicited by IFN-γ and TLR3/4/9 agonists found that SIRPα-activated SHP-1 moderately represses STAT1, NF-κB, and MAPK signaling but markedly inhibits Akt2, resulting in dampened proinflammatory cytokine production and expression of Ag presentation machinery. Pharmacological inhibition of SHP-1 or deficiency of SIRPα conversely attenuates SIRPα-mediated inhibition and, as such, augments macrophage proinflammatory polarization that in turn exacerbates proinflammation in mouse models of type I diabetes and peritonitis. Our results reveal an SFK–SIRPα–SHP-1 mechanism that fine-tunes macrophage proinflammatory phenotypic activation via inhibition of PI3K–Akt2, which controls the transcription and translation of proinflammatory cytokines, Ag presentation machinery, and other cellular programs.

巨噬细胞功能可塑性在响应促炎刺激中起核心作用。然而，巨噬细胞动态表型激活的分子基础仍然不完全清楚。在本文中，我们报道 SIRPα 是促炎性巨噬细胞极化的主要负调节因子。响应 TLR 激动剂、促炎细胞因子或经典 M1 刺激，除 Lyn 外的 Src 家族激酶 (SFK) 磷酸化 SIRPα ITIM，导致 SHP-1 的优先募集和激活，但不是 SHP-2。仅通过 CD47 与 SIRPα 的细胞外连接不会大大诱导 SIRPα ITIM 的磷酸化，但它会增强促炎刺激诱导的 SIRPα 磷酸化。检查由 IFN-γ 和 TLR3/4/9 激动剂引发的下游信号，发现 SIRPα 激活的 SHP-1 中度抑制 STAT1、NF-κB 和 MAPK 信号，但显着抑制 Akt2，从而抑制促炎细胞因子的产生和 Ag 的表达演示机器。SHP-1 的药理抑制或 SIRPα 的缺乏反过来会减弱 SIRPα 介导的抑制作用，因此会增加巨噬细胞促炎极化，进而加剧 I 型糖尿病和腹膜炎小鼠模型中的促炎症反应。我们的研究结果揭示了一种 SFK-SIRPα-SHP-1 机制，该机制通过抑制 PI3K-Akt2 来微调巨噬细胞促炎表型激活，PI3K-Akt2 控制促炎细胞因子、Ag 呈递机制和其他细胞程序的转录和翻译。和 MAPK 信号，但显着抑制 Akt2，从而抑制促炎细胞因子的产生和 Ag 呈递机制的表达。SHP-1 的药理抑制或 SIRPα 的缺乏反过来会减弱 SIRPα 介导的抑制作用，因此会增加巨噬细胞促炎极化，进而加剧 I 型糖尿病和腹膜炎小鼠模型中的促炎症反应。我们的研究结果揭示了一种 SFK-SIRPα-SHP-1 机制，该机制通过抑制 PI3K-Akt2 来微调巨噬细胞促炎表型激活，PI3K-Akt2 控制促炎细胞因子、Ag 呈递机制和其他细胞程序的转录和翻译。和 MAPK 信号，但显着抑制 Akt2，从而抑制促炎细胞因子的产生和 Ag 呈递机制的表达。SHP-1 的药理抑制或 SIRPα 的缺乏反过来会减弱 SIRPα 介导的抑制作用，因此会增加巨噬细胞促炎极化，进而加剧 I 型糖尿病和腹膜炎小鼠模型中的促炎症反应。我们的研究结果揭示了一种 SFK-SIRPα-SHP-1 机制，该机制通过抑制 PI3K-Akt2 来微调巨噬细胞促炎表型激活，PI3K-Akt2 控制促炎细胞因子、Ag 呈递机制和其他细胞程序的转录和翻译。SHP-1 的药理抑制或 SIRPα 的缺乏反过来会减弱 SIRPα 介导的抑制作用，因此会增加巨噬细胞促炎极化，进而加剧 I 型糖尿病和腹膜炎小鼠模型中的促炎症反应。我们的研究结果揭示了一种 SFK-SIRPα-SHP-1 机制，该机制通过抑制 PI3K-Akt2 来微调巨噬细胞促炎表型激活，PI3K-Akt2 控制促炎细胞因子、Ag 呈递机制和其他细胞程序的转录和翻译。SHP-1 的药理抑制或 SIRPα 的缺乏反过来会减弱 SIRPα 介导的抑制作用，因此会增加巨噬细胞促炎极化，进而加剧 I 型糖尿病和腹膜炎小鼠模型中的促炎症反应。我们的研究结果揭示了一种 SFK-SIRPα-SHP-1 机制，该机制通过抑制 PI3K-Akt2 来微调巨噬细胞促炎表型激活，PI3K-Akt2 控制促炎细胞因子、Ag 呈递机制和其他细胞程序的转录和翻译。