Ewing sarcoma is characterized by pathognomonic translocations, most frequently fusing EWSR1 with FLI1 . An estimated 30% of Ewing sarcoma tumors also display genetic alterations in STAG2 , TP53 , or CDKN2A ( SPC ). Numerous attempts to develop relevant Ewing sarcoma models from primary human cells have been unsuccessful in faithfully recapitulating the phenotypic, transcriptomic, and epigenetic features of Ewing sarcoma. In this study, by engineering the t(11;22)(q24;q12) translocation together with a combination of SPC mutations, we generated a wide collection of immortalized cells (EWIma cells) tolerating EWSR1-FLI1 expression from primary mesenchymal stem cells (MSC) derived from a patient with Ewing sarcoma. Within this model, SPC alterations strongly favored Ewing sarcoma oncogenicity. Xenograft experiments with independent EWIma cells induced tumors and metastases in mice, which displayed bona fide features of Ewing sarcoma. EWIma cells presented balanced but also more complex translocation profiles mimicking chromoplexy, which is frequently observed in Ewing sarcoma and other cancers. Collectively, these results demonstrate that bone marrow–derived MSCs are a source of origin for Ewing sarcoma and also provide original experimental models to investigate Ewing sarcomagenesis. Significance: These findings demonstrate that Ewing sarcoma can originate from human bone-marrow–derived mesenchymal stem cells and that recurrent mutations support EWSR1-FLI1 translocation-mediated transformation.

中文翻译：

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揭示源自患者来源的间充质干细胞的尤文肉瘤肿瘤发生

尤文肉瘤的特征是特征性易位，最常见的是 EWSR1 与 FLI1 融合。估计 30% 的尤文肉瘤肿瘤也显示出 STAG2、TP53 或 CDKN2A (SPC) 的遗传改变。许多尝试从原代人类细胞中开发相关的尤文肉瘤模型，但未能成功地忠实地概括尤文肉瘤的表型、转录组和表观遗传特征。在这项研究中，通过设计 t(11;22)(q24;q12) 易位以及 SPC 突变的组合，我们产生了广泛的永生化细胞 (EWIma 细胞)，这些细胞耐受来自原代间充质干细胞的 EWSR1-FLI1 表达。 MSC）来自尤文肉瘤患者。在这个模型中，SPC 改变强烈支持尤文肉瘤的致癌性。用独立的 EWIma 细胞进行的异种移植实验在小鼠中诱导了肿瘤和转移，这显示了尤文肉瘤的真实特征。EWIma 细胞呈现出平衡但也更复杂的易位谱，模仿染色质，这在尤文肉瘤和其他癌症中经常观察到。总的来说，这些结果表明骨髓来源的间充质干细胞是尤文肉瘤的来源，也为研究尤文肉瘤的发生提供了原始的实验模型。意义：这些发现表明尤文肉瘤可以起源于人骨髓间充质干细胞，并且复发性突变支持 EWSR1-FLI1 易位介导的转化。EWIma 细胞呈现出平衡但也更复杂的易位谱，模仿染色质，这在尤文肉瘤和其他癌症中经常观察到。总的来说，这些结果表明骨髓来源的间充质干细胞是尤文肉瘤的来源，也为研究尤文肉瘤的发生提供了原始的实验模型。意义：这些发现表明尤文肉瘤可以起源于人骨髓间充质干细胞，并且复发性突变支持 EWSR1-FLI1 易位介导的转化。EWIma 细胞呈现出平衡但也更复杂的易位谱，模仿染色质，这在尤文肉瘤和其他癌症中经常观察到。总的来说，这些结果表明骨髓来源的间充质干细胞是尤文肉瘤的来源，也为研究尤文肉瘤的发生提供了原始的实验模型。意义：这些发现表明尤文肉瘤可以起源于人骨髓间充质干细胞，并且复发性突变支持 EWSR1-FLI1 易位介导的转化。这些结果表明，骨髓来源的间充质干细胞是尤文肉瘤的来源，也为研究尤文肉瘤的发生提供了原始的实验模型。意义：这些发现表明尤文肉瘤可以起源于人骨髓间充质干细胞，并且复发性突变支持 EWSR1-FLI1 易位介导的转化。这些结果表明，骨髓来源的间充质干细胞是尤文肉瘤的来源，也为研究尤文肉瘤的发生提供了原始的实验模型。意义：这些发现表明尤文肉瘤可以起源于人骨髓间充质干细胞，并且复发性突变支持 EWSR1-FLI1 易位介导的转化。