Although chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells have shown great success in the treatment of B cell malignancies, this strategy has limited efficacy in patients with solid tumors. In mouse CAR-T cells, IL-7 and CCL19 expression have been demonstrated to improve T cell infiltration and CAR-T cell survival in mouse tumors. Therefore, in the current study, we engineered human CAR-T cells to secrete human IL-7 and CCL19 (7 × 19) and found that these 7 × 19 CAR-T cells showed enhanced capacities of expansion and migration in vitro. Furthermore, 7 × 19 CAR-T cells showed superior tumor suppression ability compared to conventional CAR-T cells in xenografts of hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines, primary HCC tissue samples and pancreatic carcinoma (PC) cell lines. We then initiated a phase 1 clinical trial in advanced HCC/PC/ovarian carcinoma (OC) patients with glypican-3 (GPC3) or mesothelin (MSLN) expression. In a patient with advanced HCC, anti-GPC3-7 × 19 CAR-T treatment resulted in complete tumor disappearance 30 days post intratumor injection. In a patient with advanced PC, anti-MSLN-7 × 19 CAR-T treatment resulted in almost complete tumor disappearance 240 days post-intravenous infusion. Our results demonstrated that the incorporation of 7 × 19 into CAR-T cells significantly enhanced the antitumor activity against human solid tumor. Trial registration: NCT03198546. Registered 26 June 2017, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1

中文翻译：

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分泌 IL-7 和 CCL19 的 CAR-T 细胞疗法治疗 glypican-3 或间皮素阳性的肿瘤

尽管嵌合抗原受体 (CAR) 工程化 T 细胞在治疗 B 细胞恶性肿瘤方面取得了巨大成功，但这种策略对实体瘤患者的疗效有限。在小鼠 CAR-T 细胞中，IL-7 和 CCL19 的表达已被证明可以改善小鼠肿瘤中的 T 细胞浸润和 CAR-T 细胞存活。因此，在目前的研究中，我们设计了人类 CAR-T 细胞来分泌人类 IL-7 和 CCL19（7 × 19），并发现这些 7 × 19 CAR-T 细胞在体外表现出增强的扩增和迁移能力。此外，在肝细胞癌 (HCC) 细胞系、原发性 HCC 组织样本和胰腺癌 (PC) 细胞系的异种移植物中，7 × 19 CAR-T 细胞显示出优于传统 CAR-T 细胞的肿瘤抑制能力。然后，我们在具有 glypican-3 (GPC3) 或间皮素 (MSLN) 表达的晚期 HCC/PC/卵巢癌 (OC) 患者中启动了 1 期临床试验。在晚期 HCC 患者中，抗 GPC3-7 × 19 CAR-T 治疗导致肿瘤内注射后 30 天完全消失。在一名晚期 PC 患者中，抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 治疗导致静脉输注后 240 天肿瘤几乎完全消失。我们的结果表明，将 7×19 掺入 CAR-T 细胞显着增强了对人实体瘤的抗肿瘤活性。试用注册：NCT03198546。2017 年 6 月 26 日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1 抗 GPC3-7 × 19 CAR-T 治疗导致肿瘤内注射后 30 天完全消失。在一名晚期 PC 患者中，抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 治疗导致静脉输注后 240 天肿瘤几乎完全消失。我们的结果表明，将 7×19 掺入 CAR-T 细胞显着增强了对人实体瘤的抗肿瘤活性。试用注册：NCT03198546。2017 年 6 月 26 日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1 抗 GPC3-7 × 19 CAR-T 治疗导致肿瘤内注射后 30 天完全消失。在一名晚期 PC 患者中，抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 治疗导致静脉输注后 240 天肿瘤几乎完全消失。我们的结果表明，将 7×19 掺入 CAR-T 细胞显着增强了对人实体瘤的抗肿瘤活性。试用注册：NCT03198546。2017 年 6 月 26 日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1 我们的结果表明，将 7×19 掺入 CAR-T 细胞显着增强了对人实体瘤的抗肿瘤活性。试用注册：NCT03198546。2017 年 6 月 26 日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1 我们的结果表明，将 7×19 掺入 CAR-T 细胞显着增强了对人实体瘤的抗肿瘤活性。试用注册：NCT03198546。2017 年 6 月 26 日注册，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03198546?term=NCT03198546&draw=2&rank=1