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ADAR and hnRNPC deficiency synergize in activating endogenous dsRNA-induced type I IFN responses
Journal of Experimental Medicine ( IF 15.3 ) Pub Date : 2021-07-23 , DOI: 10.1084/jem.20201833 Anna-Maria Herzner 1 , Zia Khan 2 , Eric L Van Nostrand 3 , Sara Chan 4 , Trinna Cuellar 5 , Ronald Chen 2 , Ximo Pechuan-Jorge 1 , Laszlo Komuves 4 , Margaret Solon 4 , Zora Modrusan 6 , Benjamin Haley 5 , Gene W Yeo 3 , Timothy W Behrens 2 , Matthew L Albert 1
Journal of Experimental Medicine ( IF 15.3 ) Pub Date : 2021-07-23 , DOI: 10.1084/jem.20201833 Anna-Maria Herzner 1 , Zia Khan 2 , Eric L Van Nostrand 3 , Sara Chan 4 , Trinna Cuellar 5 , Ronald Chen 2 , Ximo Pechuan-Jorge 1 , Laszlo Komuves 4 , Margaret Solon 4 , Zora Modrusan 6 , Benjamin Haley 5 , Gene W Yeo 3 , Timothy W Behrens 2 , Matthew L Albert 1
Affiliation
Cytosolic double-stranded RNA (dsRNA) initiates type I IFN responses. Endogenous retroelements, notably Alu elements, constitute a source of dsRNA. Adenosine-to-inosine (A-to-I) editing by ADAR induces mismatches in dsRNA and prevents recognition by MDA5 and autoinflammation. To identify additional endogenous dsRNA checkpoints, we conducted a candidate screen in THP-1 monocytes and found that hnRNPC and ADAR deficiency resulted in synergistic induction of MDA5-dependent IFN responses. RNA-seq analysis demonstrated dysregulation of Alu-containing introns in hnRNPC-deficient cells via utilization of unmasked cryptic splice sites, including introns containing ADAR-dependent A-to-I editing clusters. These putative MDA5 ligands showed reduced editing in the absence of ADAR, providing a plausible mechanism for the combined effects of hnRNPC and ADAR. This study contributes to our understanding of the control of repetitive element–induced autoinflammation and suggests that patients with hnRNPC-mutated tumors might maximally benefit from ADAR inhibition-based immunotherapy.
中文翻译:
ADAR 和 hnRNPC 缺陷协同激活内源性 dsRNA 诱导的 I 型干扰素反应
胞质双链 RNA (dsRNA) 启动 I 型干扰素反应。内源性逆转录元件,尤其是 Alu 元件,构成了 dsRNA 的来源。ADAR 的腺苷转肌苷 (A-to-I) 编辑会诱导 dsRNA 中的错配并阻止 MDA5 识别和自身炎症。为了识别额外的内源性 dsRNA 检查点,我们在 THP-1 单核细胞中进行了候选筛选,发现 hnRNPC 和 ADAR 缺陷导致协同诱导 MDA5 依赖性 IFN 反应。RNA-seq 分析表明,通过利用未掩蔽的隐蔽剪接位点,包括含有依赖 ADAR 的 A-to-I 编辑簇的内含子,hnRNPC 缺陷细胞中含有 Alu 的内含子失调。这些推定的 MDA5 配体在没有 ADAR 的情况下显示出减少的编辑,为 hnRNPC 和 ADAR 的联合作用提供了一个合理的机制。
更新日期:2021-07-24
中文翻译:
ADAR 和 hnRNPC 缺陷协同激活内源性 dsRNA 诱导的 I 型干扰素反应
胞质双链 RNA (dsRNA) 启动 I 型干扰素反应。内源性逆转录元件,尤其是 Alu 元件,构成了 dsRNA 的来源。ADAR 的腺苷转肌苷 (A-to-I) 编辑会诱导 dsRNA 中的错配并阻止 MDA5 识别和自身炎症。为了识别额外的内源性 dsRNA 检查点,我们在 THP-1 单核细胞中进行了候选筛选,发现 hnRNPC 和 ADAR 缺陷导致协同诱导 MDA5 依赖性 IFN 反应。RNA-seq 分析表明,通过利用未掩蔽的隐蔽剪接位点,包括含有依赖 ADAR 的 A-to-I 编辑簇的内含子,hnRNPC 缺陷细胞中含有 Alu 的内含子失调。这些推定的 MDA5 配体在没有 ADAR 的情况下显示出减少的编辑,为 hnRNPC 和 ADAR 的联合作用提供了一个合理的机制。