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Connecting Instrumental Variable methods for causal inference to the Estimand Framework
Statistics in Medicine ( IF 2 ) Pub Date : 2021-07-21 , DOI: 10.1002/sim.9143
Jack Bowden 1, 2 , Björn Bornkamp 3 , Ekkehard Glimm 3, 4 , Frank Bretz 3, 5
Affiliation  

Causal inference methods are gaining increasing prominence in pharmaceutical drug development in light of the recently published addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the E9 guideline of the International Council for Harmonisation. The E9 addendum emphasises the need to account for post-randomization or ‘intercurrent’ events that can potentially influence the interpretation of a treatment effect estimate at a trial's conclusion. Instrumental Variables (IV) methods have been used extensively in economics, epidemiology, and academic clinical studies for ‘causal inference,’ but less so in the pharmaceutical industry setting until now. In this tutorial article we review the basic tools for causal inference, including graphical diagrams and potential outcomes, as well as several conceptual frameworks that an IV analysis can sit within. We discuss in detail how to map these approaches to the Treatment Policy, Principal Stratum and Hypothetical ‘estimand strategies’ introduced in the E9 addendum, and provide details of their implementation using standard regression models. Specific attention is given to discussing the assumptions each estimation strategy relies on in order to be consistent, the extent to which they can be empirically tested and sensitivity analyses in which specific assumptions can be relaxed. We finish by applying the methods described to simulated data closely matching two recent pharmaceutical trials to further motivate and clarify the ideas.

中文翻译:

将用于因果推断的工具变量方法连接到 Estimand 框架

鉴于最近发布的关于国际协调委员会 E9 指南临床试验中的估计量和敏感性分析的附录,因果推断方法在药物开发中越来越受到重视。E9 附录强调需要考虑随机化后或“并发”事件,这些事件可能会影响试验结束时对治疗效果估计的解释。工具变量 (IV) 方法已广泛用于经济学、流行病学和学术临床研究中的“因果推断”,但迄今为止在制药行业环境中使用较少。在本教程文章中,我们回顾了因果推理的基本工具,包括图形图表和潜在结果,以及 IV 分析可以位于其中的几个概念框架。我们详细讨论了如何将这些方法映射到 E9 附录中引入的处理策略、主要层和假设的“估计策略”,并使用标准回归模型提供它们实施的详细信息。特别注意讨论每个估计策略所依赖的假设,以保持一致,它们可以进行经验测试的程度以及可以放宽特定假设的敏感性分析。最后,我们将所描述的方法应用于与最近的两项药物试验密切匹配的模拟数据,以进一步激发和阐明这些想法。E9 附录中引入的主要层和假设的“估计策略”,并提供了使用标准回归模型实施的详细信息。特别注意讨论每个估计策略所依赖的假设,以保持一致,它们可以进行经验测试的程度以及可以放宽特定假设的敏感性分析。最后,我们将所描述的方法应用于与最近的两项药物试验密切匹配的模拟数据,以进一步激发和阐明这些想法。E9 附录中引入的主要层和假设的“估计策略”,并提供了使用标准回归模型实施的详细信息。特别注意讨论每个估计策略所依赖的假设,以保持一致,它们可以进行经验测试的程度以及可以放宽特定假设的敏感性分析。最后,我们将所描述的方法应用于与最近的两项药物试验密切匹配的模拟数据,以进一步激发和阐明这些想法。可以对它们进行经验测试的程度以及可以放宽特定假设的敏感性分析。最后,我们将所描述的方法应用于与最近的两项药物试验密切匹配的模拟数据,以进一步激发和阐明这些想法。可以对它们进行经验测试的程度以及可以放宽特定假设的敏感性分析。最后,我们将所描述的方法应用于与最近的两项药物试验密切匹配的模拟数据,以进一步激发和阐明这些想法。
更新日期:2021-07-21
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