Dihydroceramide desaturase (Degs1) catalyses the introduction of a 4,5-trans double bond into dihydroceramide to form ceramide. We show here that Degs1 is polyubiquitinated in response to retinol derivatives, phenolic compounds or anti-oxidants in HEK293T cells. The functional predominance of native versus polyubiquitinated forms of Degs1 appears to govern cytotoxicity. Therefore, 4-HPR or celecoxib appear to stimulate the de novo ceramide pathway (with the exception of C24:0 ceramide), using native Degs1, and thereby promote PARP cleavage and LC3B-I/II processing (autophagy/apoptosis). The ubiquitin-proteasomal degradation of Degs1 is positively linked to cell survival via XBP-1s and results in a concomitant increase in dihydroceramides and a decrease in C24:0 ceramide levels. However, in the case of 4-HPR or celecoxib, the native form of Degs1 functionally predominates, such that the apoptotic programme is sustained. In contrast, 4-HPA or AM404 do not produce apoptotic ceramide, using native Degs1, but do promote a rectifier function to induce ubiquitin-proteasomal degradation of Degs1 and are not cytotoxic. Therefore, Degs1 appears to function both as an 'inducer' and 'rectifier' of apoptosis in response to chemical cellular stress, the dynamic balance for which is dependent on the nature of chemical stress, thereby determining cytotoxicity. The de novo synthesis of ceramide or the ubiquitin-proteasomal degradation of Degs1 in response to anti-oxidants, retinol derivatives and phenolic compounds appear to involve sensors, and for rectifier function, this might be Degs1 itself.

中文翻译：

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二氢神经酰胺去饱和酶作为细胞凋亡的诱导剂和整流剂起作用：视黄醇衍生物、抗氧化剂和酚类化合物的作用。

二氢神经酰胺去饱和酶 (Degs1) 催化将 4,5-反式双键引入二氢神经酰胺以形成神经酰胺。我们在此显示 Degs1 响应 HEK293T 细胞中的视黄醇衍生物、酚类化合物或抗氧化剂而被多泛素化。Degs1 的天然与多泛素化形式的功能优势似乎控制着细胞毒性。因此，4-HPR 或塞来昔布似乎使用天然 Degs1 刺激从头神经酰胺途径（C24:0 神经酰胺除外），从而促进 PARP 裂解和 LC3B-I/II 加工（自噬/细胞凋亡）。Degs1 的泛素-蛋白酶体降解通过 XBP-1 与细胞存活呈正相关，并导致二氢神经酰胺的同时增加和 C24:0 神经酰胺水平的降低。然而，对于 4-HPR 或塞来昔布，Degs1 的天然形式在功能上占主导地位，因此凋亡程序得以维持。相比之下，使用天然 Degs1 的 4-HPA 或 AM404 不会产生凋亡神经酰胺，但会促进整流功能以诱导 Degs1 的泛素-蛋白酶体降解，并且没有细胞毒性。因此，Degs1 似乎同时作为细胞凋亡的“诱导剂”和“整流剂”，以响应化学细胞应激，其动态平衡取决于化学应激的性质，从而决定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。从而使凋亡程序得以维持。相比之下，使用天然 Degs1 的 4-HPA 或 AM404 不会产生凋亡神经酰胺，但会促进整流功能以诱导 Degs1 的泛素-蛋白酶体降解，并且没有细胞毒性。因此，Degs1 似乎同时作为细胞凋亡的“诱导剂”和“整流剂”，以响应化学细胞应激，其动态平衡取决于化学应激的性质，从而决定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。从而使凋亡程序得以维持。相比之下，使用天然 Degs1 的 4-HPA 或 AM404 不会产生凋亡神经酰胺，但会促进整流功能以诱导 Degs1 的泛素-蛋白酶体降解，并且没有细胞毒性。因此，Degs1 似乎同时作为细胞凋亡的“诱导剂”和“整流剂”，以响应化学细胞应激，其动态平衡取决于化学应激的性质，从而决定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。但确实促进整流功能以诱导 Degs1 的泛素-蛋白酶体降解，并且没有细胞毒性。因此，Degs1 似乎同时作为细胞凋亡的“诱导剂”和“整流剂”，以响应化学细胞应激，其动态平衡取决于化学应激的性质，从而决定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。但确实促进整流功能以诱导 Degs1 的泛素-蛋白酶体降解，并且没有细胞毒性。因此，Degs1 似乎同时作为细胞凋亡的“诱导剂”和“整流剂”，以响应化学细胞应激，其动态平衡取决于化学应激的性质，从而决定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。其动态平衡取决于化学应激的性质，从而确定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。其动态平衡取决于化学应激的性质，从而确定细胞毒性。神经酰胺的从头合成或 Degs1 响应抗氧化剂、视黄醇衍生物和酚类化合物的泛素-蛋白酶体降解似乎涉及传感器，对于整流器功能，这可能是 Degs1 本身。