While cancers evolve during disease progression and in response to therapy, temporal dynamics remain difficult to study in humans due to the lack of consistent barcodes marking individual clones in vivo . We employ mitochondrial single-cell assay for transposase-accessible chromatin with sequencing to profile 163,279 cells from 9 patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) collected across disease course and utilize mitochondrial DNA (mtDNA) mutations as natural genetic markers of cancer clones. We observe stable propagation of mtDNA mutations over years in the absence of strong selective pressure, indicating clonal persistence, but dramatic changes following tight bottlenecks, including disease transformation and relapse posttherapy, paralleled by acquisition of copy-number variants and changes in chromatin accessibility and gene expression. Furthermore, we link CLL subclones to distinct chromatin states, providing insight into nongenetic sources of relapse. mtDNA mutations thus mirror disease history and provide naturally occurring genetic barcodes to enable patient-specific study of cancer subclonal dynamics. Significance: Single-cell multi-omic profiling of CLL reveals the utility of somatic mtDNA mutations as in vivo barcodes, which mark subclones that can evolve over time along with changes in accessible chromatin and gene expression profiles to capture dynamics of disease evolution. See related commentary by Hilton and Scott, [p. 2965][1] . This article is highlighted in the In This Issue feature, [p. 2945][2] [1]: /lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]: /lookup/volpage/11/2945?iss=12

中文翻译：

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慢性淋巴细胞白血病镜像病史中染色质可及性和线粒体突变的纵向单细胞动力学

虽然癌症在疾病进展过程中和对治疗的反应中发生演变，但由于缺乏在体内标记个体克隆的一致条形码，因此在人类中研究时间动态仍然很困难。我们采用线粒体单细胞测定法对转座酶可及的染色质进行测序，以分析来自 9 名慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的 163,279 个细胞，并利用线粒体 DNA (mtDNA) 突变作为癌症克隆的天然遗传标记。我们观察到 mtDNA 突变在没有强选择压力的情况下多年来稳定传播，表明克隆持续存在，但在紧缩瓶颈后发生了巨大变化，包括疾病转化和治疗后复发，同时获得拷贝数变异和染色质可及性和基因的变化表达。此外，我们将 CLL 亚克隆与不同的染色质状态联系起来，从而深入了解复发的非遗传来源。因此，mtDNA 突变反映了疾病史并提供了自然发生的遗传条形码，以实现针对患者的癌症亚克隆动力学研究。意义：CLL 的单细胞多组学分析揭示了体细胞 mtDNA 突变作为体内条形码的效用，它标记了可以随时间演变的亚克隆以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病演变的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 深入了解复发的非遗传来源。因此，mtDNA 突变反映了疾病史并提供了自然发生的遗传条形码，以实现针对患者的癌症亚克隆动力学研究。意义：CLL 的单细胞多组学分析揭示了体细胞 mtDNA 突变作为体内条形码的效用，它标记了可以随时间演变的亚克隆以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病演变的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 深入了解复发的非遗传来源。因此，mtDNA 突变反映了疾病史并提供了自然发生的遗传条形码，以实现针对患者的癌症亚克隆动力学研究。意义：CLL 的单细胞多组学分析揭示了体细胞 mtDNA 突变作为体内条形码的效用，它标记了可以随时间演变的亚克隆以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病演变的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 因此，mtDNA 突变反映了疾病史并提供了自然发生的遗传条形码，以实现针对患者的癌症亚克隆动力学研究。意义：CLL 的单细胞多组学分析揭示了体细胞 mtDNA 突变作为体内条形码的效用，它标记了可以随时间演变的亚克隆以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病演变的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 因此，mtDNA 突变反映了疾病史并提供了自然发生的遗传条形码，以实现针对患者的癌症亚克隆动力学研究。意义：CLL 的单细胞多组学分析揭示了体细胞 mtDNA 突变作为体内条形码的效用，它标记了可以随时间演变的亚克隆以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病演变的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 它标记了可以随着时间推移而进化的亚克隆，以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病进化的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 它标记了可以随着时间推移而进化的亚克隆，以及可接近的染色质和基因表达谱的变化，以捕捉疾病进化的动态。见希尔顿和斯科特的相关评论，[p. 2965][1]。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][2] [1]:/lookup/volpage/11/2965?iss=12 [2]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12