Matrix metalloproteinases (MMPs) function as central modulators of tissue remodeling. Abnormal expression and altered activity of MMPs result in excessive extracellular matrix degradation and increased tumor metastasis in various cancers. Small leucine zipper protein (sLZIP), belonging to the leucine zipper transcription factor family, functions as a transcriptional regulator of genes involved in various cellular processes. However, its role in MMP expression and castration-resistant prostate cancer (CRPC) metastasis remains unclear. In this study, we investigated the role of sLZIP in MMP-13 expression and its involvement in CRPC metastasis. sLZIP increased MMP-13 transcription by directly binding to its promoter in CRPC cells. We found that the expression levels of glucocorticoid receptor (GR), which represses MMP transcription, were elevated in CRPC cells. However, sLZIP suppressed the inhibitory effect of GR and enhanced the secretion of MMP-13 in CRPC cells. sLZIP promoted cell migration and invasion; however, a specific MMP-13 inhibitor blocked sLZIP-induced cell motility. Depletion of sLZIP using the CRISPR/Cas9 system downregulated MMP-13 messenger RNA expression in PC3 cells. Mice injected with sLZIP-depleted PC3 cells showed significantly reduced metastatic tumor volume in the lung compared with mice injected with control PC3 cells. Our findings suggest that sLZIP plays an important role in MMP-13 induction and CRPC metastasis. Therefore, sLZIP inhibition could be a novel therapeutic strategy for metastatic GR-enriched CRPC.

中文翻译：

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小亮氨酸拉链蛋白通过基质金属蛋白酶13的转录调控促进去势抵抗性前列腺癌的转移。

基质金属蛋白酶 (MMP) 作为组织重塑的中枢调节剂起作用。MMP 的异常表达和活性改变导致细胞外基质过度降解和各种癌症中肿瘤转移的增加。小亮氨酸拉链蛋白 (sLZIP) 属于亮氨酸拉链转录因子家族，作为参与各种细胞过程的基因的转录调节因子。然而，其在 MMP 表达和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 转移中的作用仍不清楚。在这项研究中，我们调查了 sLZIP 在 MMP-13 表达中的作用及其在 CRPC 转移中的参与。sLZIP 通过直接结合 CRPC 细胞中的启动子来增加 MMP-13 的转录。我们发现抑制 MMP 转录的糖皮质激素受体 (GR) 的表达水平，在 CRPC 细胞中升高。然而，sLZIP抑制了GR的抑制作用并增强了CRPC细胞中MMP-13的分泌。sLZIP 促进细胞迁移和侵袭；然而，一种特定的 MMP-13 抑制剂阻断了 sLZIP 诱导的细胞运动。使用 CRISPR/Cas9 系统去除 sLZIP 会下调 PC3 细胞中 MMP-13 信使 RNA 的表达。与注射对照 PC3 细胞的小鼠相比，注射了 sLZIP 耗尽的 PC3 细胞的小鼠肺中的转移性肿瘤体积显着减少。我们的研究结果表明，sLZIP 在 MMP-13 诱导和 CRPC 转移中起重要作用。因此，sLZIP 抑制可能是转移性富含 GR 的 CRPC 的新治疗策略。sLZIP 促进细胞迁移和侵袭；然而，一种特定的 MMP-13 抑制剂阻断了 sLZIP 诱导的细胞运动。使用 CRISPR/Cas9 系统去除 sLZIP 会下调 PC3 细胞中 MMP-13 信使 RNA 的表达。与注射对照 PC3 细胞的小鼠相比，注射了 sLZIP 耗尽的 PC3 细胞的小鼠肺中的转移性肿瘤体积显着减少。我们的研究结果表明，sLZIP 在 MMP-13 诱导和 CRPC 转移中起重要作用。因此，sLZIP 抑制可能是转移性富含 GR 的 CRPC 的新治疗策略。sLZIP 促进细胞迁移和侵袭；然而，一种特定的 MMP-13 抑制剂阻断了 sLZIP 诱导的细胞运动。使用 CRISPR/Cas9 系统去除 sLZIP 会下调 PC3 细胞中 MMP-13 信使 RNA 的表达。与注射对照 PC3 细胞的小鼠相比，注射了 sLZIP 耗尽的 PC3 细胞的小鼠肺中的转移性肿瘤体积显着减少。我们的研究结果表明，sLZIP 在 MMP-13 诱导和 CRPC 转移中起重要作用。因此，sLZIP 抑制可能是转移性富含 GR 的 CRPC 的新治疗策略。与注射对照 PC3 细胞的小鼠相比，注射了 sLZIP 耗尽的 PC3 细胞的小鼠肺中的转移性肿瘤体积显着减少。我们的研究结果表明，sLZIP 在 MMP-13 诱导和 CRPC 转移中起重要作用。因此，sLZIP 抑制可能是转移性富含 GR 的 CRPC 的新治疗策略。与注射对照 PC3 细胞的小鼠相比，注射了 sLZIP 耗尽的 PC3 细胞的小鼠肺中的转移性肿瘤体积显着减少。我们的研究结果表明，sLZIP 在 MMP-13 诱导和 CRPC 转移中起重要作用。因此，sLZIP 抑制可能是转移性富含 GR 的 CRPC 的新治疗策略。