Endoplasmic reticulum stress (ER stress) plays a critical role in neuronal apoptosis along with the aggravation of Alzheimer’s disease (AD). Nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is a ligand-activated transcription factor that is involved in regulating ER stress in Alzheimer’s disease (AD), therefore, this protein could be a promising therapeutic target for AD. Vanadium compounds, such as vanadyl acetylacetonate, sodium metavanadate and bis(maltolato)oxovanadium, are well-known as puissant PPARγ modulators. Thus, we are curious whether bis(ethylmaltolato)oxidovanadium (IV) (BEOV) can ameliorate ER stress and subsequent neuronal apoptosis by regulating PPARγ in AD models. To this end, we determined the effect of BEOV on behavioral performance, ER stress and neuronal apoptosis in the triple transgenic mouse AD model (3×Tg-AD). Our results showed that BEOV improved cognitive abilities and reduced the ER stress- and apoptosis-associated proteins in the brains of 3×Tg-AD mice. In vitro administration of BEOV in primary hippocampal neurons and N2asw cells achieved similar results in repressing ER stress. In addition, cotreatment with GW9662 (an antagonist of PPARγ) effectively blocked these neuroprotective effects of BEOV, which provided strong evidence that PPARγ-dependent signaling plays a key role in protecting against ER stress and neuronal apoptosis in AD. In conclusion, our data demonstrated that BEOV alleviated neuronal apoptosis triggered by ER stress by regulating PPARγ in a 3×Tg-AD model.

Graphic abstract

中文翻译：

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双（乙基麦芽糖）氧化钒（IV）在阿尔茨海默病三重转基因动物模型中通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ减轻神经元凋亡

内质网应激（ER 应激）在神经元凋亡以及阿尔茨海默病 (AD) 的恶化中起关键作用。核受体过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 是一种配体激活的转录因子，参与调节阿尔茨海默病 (AD) 的内质网应激，因此，该蛋白可能是 AD 的一个有希望的治疗靶点。钒化合物，例如乙酰丙酮氧钒、偏钒酸钠和双（麦芽糖）氧钒，是众所周知的强力 PPARγ 调节剂。因此，我们很好奇双（乙基麦芽糖醇）氧化钒（IV）（BEOV）是否可以通过调节 AD 模型中的 PPARγ 来改善内质网应激和随后的神经元凋亡。为此，我们确定了 BEOV 对行为表现的影响，三重转基因小鼠 AD 模型 (3×Tg-AD) 中的内质网应激和神经元凋亡。我们的结果表明，BEOV 提高了认知能力并减少了 3×Tg-AD 小鼠大脑中的内质网应激和细胞凋亡相关蛋白。BEOV 在原代海马神经元和 N2asw 细胞中的体外给药在抑制内质网应激方面取得了类似的结果。此外，与 GW9662（PPARγ 的拮抗剂）共同治疗有效地阻断了 BEOV 的这些神经保护作用，这提供了强有力的证据，证明 PPARγ 依赖性信号传导在防止 AD 中的内质网应激和神经元凋亡中起关键作用。总之，我们的数据表明，BEOV 通过调节 3×Tg-AD 模型中的 PPARγ 减轻了由内质网应激引发的神经元凋亡。我们的结果表明，BEOV 提高了认知能力并减少了 3×Tg-AD 小鼠大脑中的内质网应激和细胞凋亡相关蛋白。BEOV 在原代海马神经元和 N2asw 细胞中的体外给药在抑制内质网应激方面取得了类似的结果。此外，与 GW9662（PPARγ 的拮抗剂）共同治疗有效地阻断了 BEOV 的这些神经保护作用，这提供了强有力的证据，证明 PPARγ 依赖性信号传导在防止 AD 中的内质网应激和神经元凋亡中起关键作用。总之，我们的数据表明，BEOV 通过调节 3×Tg-AD 模型中的 PPARγ 减轻了由内质网应激引发的神经元凋亡。我们的结果表明，BEOV 提高了认知能力并减少了 3×Tg-AD 小鼠大脑中的内质网应激和细胞凋亡相关蛋白。BEOV 在原代海马神经元和 N2asw 细胞中的体外给药在抑制内质网应激方面取得了类似的结果。此外，与 GW9662（PPARγ 的拮抗剂）共同治疗有效地阻断了 BEOV 的这些神经保护作用，这提供了强有力的证据，证明 PPARγ 依赖性信号传导在防止 AD 中的内质网应激和神经元凋亡中起关键作用。总之，我们的数据表明，BEOV 通过调节 3×Tg-AD 模型中的 PPARγ 减轻了由内质网应激引发的神经元凋亡。BEOV 在原代海马神经元和 N2asw 细胞中的体外给药在抑制内质网应激方面取得了类似的结果。此外，与 GW9662（PPARγ 的拮抗剂）共同治疗有效地阻断了 BEOV 的这些神经保护作用，这提供了强有力的证据，证明 PPARγ 依赖性信号传导在防止 AD 中的内质网应激和神经元凋亡中起关键作用。总之，我们的数据表明，BEOV 通过调节 3×Tg-AD 模型中的 PPARγ 减轻了由内质网应激引发的神经元凋亡。BEOV 在原代海马神经元和 N2asw 细胞中的体外给药在抑制内质网应激方面取得了类似的结果。此外，与 GW9662（PPARγ 的拮抗剂）共同治疗有效地阻断了 BEOV 的这些神经保护作用，这提供了强有力的证据，证明 PPARγ 依赖性信号传导在防止 AD 中的内质网应激和神经元凋亡中起关键作用。总之，我们的数据表明，BEOV 通过调节 3×Tg-AD 模型中的 PPARγ 减轻了由内质网应激引发的神经元凋亡。

图形摘要