Glioblastoma (GBM) is a prevalent and highly lethal form of glioma, with rapid tumor progression and frequent recurrence. Excessive outgrowth of pericytes in GBM governs the ecology of the perivascular niche, but their function in mediating chemoresistance has not been fully explored. Herein, we uncovered that pericytes potentiate DNA damage repair (DDR) in GBM cells residing in the perivascular niche, which induces temozolomide (TMZ) chemoresistance. We found that increased pericyte proportion correlates with accelerated tumor recurrence and worse prognosis. Genetic depletion of pericytes in GBM xenografts enhances TMZ-induced cytotoxicity and prolongs survival of tumor-bearing mice. Mechanistically, C-C motif chemokine ligand 5 (CCL5) secreted by pericytes activates C-C motif chemokine receptor 5 (CCR5) on GBM cells to enable DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs)-mediated DDR upon TMZ treatment. Disrupting CCL5-CCR5 paracrine signaling through the brain-penetrable CCR5 antagonist maraviroc (MVC) potently inhibits pericyte-promoted DDR and effectively improves the chemotherapeutic efficacy of TMZ. GBM patient-derived xenografts with high CCL5 expression benefit from combined treatment with TMZ and MVC. Our study reveals the role of pericytes as an extrinsic stimulator potentiating DDR signaling in GBM cells and suggests that targeting CCL5-CCR5 signaling could be an effective therapeutic strategy to improve chemotherapeutic efficacy against GBM.

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种普遍且高度致命的胶质瘤形式，具有快速的肿瘤进展和频繁的复发。GBM 中周细胞的过度生长控制着血管周围生态位的生态，但它们在介导化学抗性方面的功能尚未得到充分探索。在这里，我们发现周细胞增强了位于血管周围生态位的 GBM 细胞中的 DNA 损伤修复 (DDR)，从而诱导了替莫唑胺 (TMZ) 的化学抗性。我们发现，增加的周细胞比例与加速的肿瘤复发和较差的预后相关。GBM 异种移植物中周细胞的遗传耗竭增强了 TMZ 诱导的细胞毒性并延长了荷瘤小鼠的存活时间。机械地，周细胞分泌的 CC 基序趋化因子配体 5 (CCL5) 可激活 GBM 细胞上的 CC 基序趋化因子受体 5 (CCR5)，从而在 TMZ 处理后实现 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 介导的 DDR。通过脑可穿透的 CCR5 拮抗剂 maraviroc (MVC) 破坏 CCL5-CCR5 旁分泌信号传导可有效抑制周细胞促进的 DDR，并有效提高 TMZ 的化学治疗效果。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。我们的研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化学治疗效果的有效治疗策略。通过脑可穿透的 CCR5 拮抗剂 maraviroc (MVC) 破坏 CCL5-CCR5 旁分泌信号传导可有效抑制周细胞促进的 DDR，并有效提高 TMZ 的化学治疗效果。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。我们的研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化学治疗效果的有效治疗策略。通过脑可穿透的 CCR5 拮抗剂 maraviroc (MVC) 破坏 CCL5-CCR5 旁分泌信号传导可有效抑制周细胞促进的 DDR，并有效提高 TMZ 的化学治疗效果。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。我们的研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化学治疗效果的有效治疗策略。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。我们的研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化学治疗效果的有效治疗策略。具有高 CCL5 表达的 GBM 患者来源的异种移植物受益于 TMZ 和 MVC 的联合治疗。我们的研究揭示了周细胞作为增强 GBM 细胞中 DDR 信号传导的外在刺激物的作用，并表明靶向 CCL5-CCR5 信号传导可能是提高针对 GBM 的化学治疗效果的有效治疗策略。