We have generated the transgenic mouse line LTCFDN in which dominant negative TCF7L2 (TCF7L2DN) is specifically expressed in the liver during adulthood. Male but not female LTCFDN mice showed elevated hepatic and plasma TG levels, indicating the existence of estrogen-β-cat/TCF signaling cascade that regulates hepatic lipid homeostasis. We show here that hepatic FGF21 expression was reduced in male but not in female LTCFDN mice. The reduction was not associated with altered hepatic expression of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα). In mouse primary hepatocytes (MPH), Wnt-3a treatment increased FGF21 expression in the presence of PPARα inhibitor. Results from our luciferase-reporter assay and chromatin immunoprecipitation suggest that evolutionarily conserved TCF binding motifs (TCFBs) on Fgf21 promoter mediate Wnt-3a induced Fgf21 transactivation. Female mice showed reduced hepatic FGF21 production and circulating FGF21 level following ovariectomy (OVX), associated with reduced hepatic TCF expression and β-catenin S675 phosphorylation. Finally, in MPH, estradiol (E2) treatment enhanced FGF21 expression, as well as binding of TCF7L2 and RNA polymerase II to the Fgf21 promoter; and the enhancement can be attenuated by the G-protein-coupled estrogen receptor 1 (GPER) antagonist G15. Our observations hence indicate that hepatic FGF21 is among the effectors of the newly recognized E2-β-cat/TCF signaling cascade.

中文翻译：

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雌激素-Wnt 信号级联调节肝成纤维细胞生长因子 21 的表达

我们已经生成了转基因小鼠系 LTCFDN，其中显性阴性 TCF7L2 (TCF7L2DN) 在成年期间在肝脏中特异性表达。雄性而非雌性 LTCFDN 小鼠的肝脏和血浆 TG 水平升高，表明存在调节肝脏脂质稳态的雌激素-β-cat/TCF 信号级联反应。我们在此显示雄性 LTCFDN 小鼠肝脏 FGF21 表达降低，但雌性 LTCFDN 小鼠未降低。这种减少与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的肝脏表达改变无关。在小鼠原代肝细胞 (MPH) 中，Wnt-3a 处理在 PPARα 抑制剂存在的情况下增加了 FGF21 的表达。我们的荧光素酶报告基因检测和染色质免疫沉淀的结果表明 Fgf21 启动子上进化上保守的 TCF 结合基序 (TCFB) 介导 Wnt-3a 诱导的 Fgf21 反式激活。雌性小鼠在卵巢切除术 (OVX) 后表现出肝脏 FGF21 产生和循环 FGF21 水平降低，这与肝脏 TCF 表达降低和 β-连环蛋白 S675 磷酸化有关。最后，在 MPH 中，雌二醇 (E2) 处理增强了 FGF21 的表达，以及 TCF7L2 和 RNA 聚合酶 II 与 Fgf21 启动子的结合；G 蛋白偶联雌激素受体 1 (GPER) 拮抗剂 G15 可以减弱这种增强作用。因此，我们的观察表明，肝脏 FGF21 是新识别的 E2-β-cat/TCF 信号级联的效应物之一。雌性小鼠在卵巢切除术 (OVX) 后表现出肝脏 FGF21 产生和循环 FGF21 水平降低，这与肝脏 TCF 表达降低和 β-连环蛋白 S675 磷酸化有关。最后，在 MPH 中，雌二醇 (E2) 处理增强了 FGF21 的表达，以及 TCF7L2 和 RNA 聚合酶 II 与 Fgf21 启动子的结合；G 蛋白偶联雌激素受体 1 (GPER) 拮抗剂 G15 可以减弱这种增强作用。因此，我们的观察表明，肝脏 FGF21 是新识别的 E2-β-cat/TCF 信号级联的效应物之一。雌性小鼠在卵巢切除术 (OVX) 后表现出肝脏 FGF21 产生和循环 FGF21 水平降低，这与肝脏 TCF 表达降低和 β-连环蛋白 S675 磷酸化有关。最后，在 MPH 中，雌二醇 (E2) 处理增强了 FGF21 的表达，以及 TCF7L2 和 RNA 聚合酶 II 与 Fgf21 启动子的结合；G 蛋白偶联雌激素受体 1 (GPER) 拮抗剂 G15 可以减弱这种增强作用。因此，我们的观察表明，肝脏 FGF21 是新识别的 E2-β-cat/TCF 信号级联的效应物之一。G 蛋白偶联雌激素受体 1 (GPER) 拮抗剂 G15 可以减弱这种增强作用。因此，我们的观察表明，肝脏 FGF21 是新识别的 E2-β-cat/TCF 信号级联的效应物之一。G 蛋白偶联雌激素受体 1 (GPER) 拮抗剂 G15 可以减弱这种增强作用。因此，我们的观察表明，肝脏 FGF21 是新识别的 E2-β-cat/TCF 信号级联的效应物之一。