SOHLH2 has been demonstrated the downregulation in various cancers and the involvement in tumor growth and metastasis. However, the function of SOHLH2 on tumor angiogenesis and the underlying molecular mechanisms have not been interrogated. IHC staining results revealed that SOHLH2 was negatively associated with microvessel density (MVD), tumor size, histology grade, and metastasis. Overexpression of SOHLH2 inhibited the angiogenic behavior of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) by a tumor cell–mediated paracrine signal, while knockdown of SOHLH2 promoted HUVEC angiogenic behavior. Ectopic SOHLH2 expression remarkably suppressed tumor growth and MVD in xenograft tumors, downregulated the expression of hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF1α)-mediated proangiogenic genes in vivo and in vitro , while knockdown of SOHLH2 had an opposite result. Furthermore, we found that upregulation of HIF1α reversed SOHLH2-induced suppression of breast cancer angiogenesis, while KC7F2, the inhibitor of HIF1α, could attenuate the promotion of angiogenesis by SOHLH2 silencing. Using Chromatin immunoprecipitation and luciferase reporter assays, we validated that SOHLH2 could directly bind to HIF1α promoter and repress its transcriptional activity. Collectively, SOHLH2 suppresses breast cancer angiogenesis by downregulating HIF1α transcription and may be a potential biomarker for anti-angiogenesis therapy. Implications: SOHLH2 directly represses HIF1α–mediated angiogenesis and serves as an important inhibitor of angiogenesis in breast cancer.

中文翻译：

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SOHLH2 通过下调乳腺癌中 HIF1{alpha} 的表达来抑制血管生成

SOHLH2 已被证明在各种癌症中下调并参与肿瘤生长和转移。然而，SOHLH2 对肿瘤血管生成的功能及其潜在的分子机制尚未被研究。IHC 染色结果显示 SOHLH2 与微血管密度 (MVD)、肿瘤大小、组织学分级和转移呈负相关。SOHLH2的过表达通过肿瘤细胞介导的旁分泌信号抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管生成行为，而SOHLH2的敲低促进了HUVEC的血管生成行为。异位 SOHLH2 表达显着抑制异种移植肿瘤中的肿瘤生长和 MVD，下调缺氧诱导因子 1 α (HIF1α) 介导的体内和体外促血管生成基因的表达，而 SOHLH2 的敲低产生了相反的结果。此外，我们发现 HIF1α 的上调逆转了 SOHLH2 诱导的乳腺癌血管生成抑制，而 HIF1α 抑制剂 KC7F2 可以减弱 SOHLH2 沉默对血管生成的促进作用。使用染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析，我们验证 SOHLH2 可以直接与 HIF1α 启动子结合并抑制其转录活性。总之，SOHLH2 通过下调 HIF1α 转录抑制乳腺癌血管生成，可能是抗血管生成治疗的潜在生物标志物。启示：SOHLH2 直接抑制 HIF1α 介导的血管生成，是乳腺癌血管生成的重要抑制剂。我们发现 HIF1α 的上调逆转了 SOHLH2 诱导的乳腺癌血管生成抑制，而 HIF1α 抑制剂 KC7F2 可以减弱 SOHLH2 沉默对血管生成的促进作用。使用染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析，我们验证 SOHLH2 可以直接与 HIF1α 启动子结合并抑制其转录活性。总之，SOHLH2 通过下调 HIF1α 转录抑制乳腺癌血管生成，可能是抗血管生成治疗的潜在生物标志物。启示：SOHLH2 直接抑制 HIF1α 介导的血管生成，是乳腺癌血管生成的重要抑制剂。我们发现 HIF1α 的上调逆转了 SOHLH2 诱导的乳腺癌血管生成抑制，而 HIF1α 抑制剂 KC7F2 可以减弱 SOHLH2 沉默对血管生成的促进作用。使用染色质免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析，我们验证 SOHLH2 可以直接与 HIF1α 启动子结合并抑制其转录活性。总之，SOHLH2 通过下调 HIF1α 转录抑制乳腺癌血管生成，可能是抗血管生成治疗的潜在生物标志物。启示：SOHLH2 直接抑制 HIF1α 介导的血管生成，是乳腺癌血管生成的重要抑制剂。我们验证了 SOHLH2 可以直接与 HIF1α 启动子结合并抑制其转录活性。总之，SOHLH2 通过下调 HIF1α 转录抑制乳腺癌血管生成，可能是抗血管生成治疗的潜在生物标志物。启示：SOHLH2 直接抑制 HIF1α 介导的血管生成，是乳腺癌血管生成的重要抑制剂。我们验证了 SOHLH2 可以直接与 HIF1α 启动子结合并抑制其转录活性。总之，SOHLH2 通过下调 HIF1α 转录抑制乳腺癌血管生成，可能是抗血管生成治疗的潜在生物标志物。启示：SOHLH2 直接抑制 HIF1α 介导的血管生成，是乳腺癌血管生成的重要抑制剂。