Pathophysiological changes in dopamine neurons precede their demise and contribute to the early phases of Parkinson’s disease (PD). Intracellular pathological inclusions of the protein α-synuclein within dopaminergic neurons are a cardinal feature of PD, but the mechanisms by which α-synuclein contributes to dopaminergic neuron vulnerability remain unknown. The inaccessibility to diseased tissue has been a limitation in studying progression of pathophysiology prior to degeneration of dopamine neurons. To address these issues, we differentiated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a PD patient carrying the α-synuclein triplication mutation (AST) and an unaffected first-degree relative (NAS) into dopaminergic neurons. In human-like dopamine neurons α-synuclein overexpression reduced the functional availability of D2 receptors, resulting in a stark dysregulation in firing activity, dopamine release, and neuronal morphology. We back-translated these findings into primary mouse neurons overexpressing α-synuclein and found a similar phenotype, supporting the causal role for α-synuclein. Importantly, application of D2 receptor agonist, quinpirole, restored the altered firing activity of AST-derived dopaminergic neurons to normal levels. These results provide novel insights into the pre-degenerative pathophysiological neuro-phenotype induced by α-synuclein overexpression and introduce a potential mechanism for the long-established clinical efficacy of D2 receptor agonists in the treatment of PD.

中文翻译：

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在帕金森病患者来源的多巴胺神经元中，α-突触核蛋白基因座的三重复制通过阻碍 D2 受体的自身抑制来诱导独特的放电模式

多巴胺神经元的病理生理变化先于它们的死亡，并导致帕金森病 (PD) 的早期阶段。多巴胺能神经元内蛋白质 α-突触核蛋白的细胞内病理包涵体是 PD 的一个主要特征，但 α-突触核蛋白导致多巴胺能神经元脆弱性的机制仍然未知。在研究多巴胺神经元变性之前的病理生理学进展时，无法接近病变组织一直是一个限制。为了解决这些问题，我们将来自携带 α-突触核蛋白三联突变 (AST) 和未受影响的一级亲属 (NAS) 的 PD 患者的诱导多能干细胞 (iPSC) 分化为多巴胺能神经元。在类人多巴胺神经元中，α-突触核蛋白过表达降低了 D2 受体的功能可用性，导致放电活动、多巴胺释放和神经元形态的明显失调。我们将这些发现回译为过表达 α-突触核蛋白的原代小鼠神经元，并发现了类似的表型，支持 α-突触核蛋白的因果作用。重要的是，D2 受体激动剂喹吡罗的应用将 AST 衍生的多巴胺能神经元改变的放电活动恢复到正常水平。这些结果提供了对α-突触核蛋白过表达诱导的前变性病理生理神经表型的新见解，并为 D2 受体激动剂治疗 PD 的长期临床疗效引入了潜在机制。我们将这些发现回译为过表达 α-突触核蛋白的原代小鼠神经元，并发现了类似的表型，支持 α-突触核蛋白的因果作用。重要的是，D2 受体激动剂喹吡罗的应用将 AST 衍生的多巴胺能神经元改变的放电活动恢复到正常水平。这些结果提供了对α-突触核蛋白过表达诱导的前变性病理生理神经表型的新见解，并为 D2 受体激动剂治疗 PD 的长期临床疗效引入了潜在机制。我们将这些发现回译为过表达 α-突触核蛋白的原代小鼠神经元，并发现了类似的表型，支持 α-突触核蛋白的因果作用。重要的是，D2 受体激动剂喹吡罗的应用将 AST 衍生的多巴胺能神经元改变的放电活动恢复到正常水平。这些结果提供了对α-突触核蛋白过表达诱导的前变性病理生理神经表型的新见解，并为 D2 受体激动剂治疗 PD 的长期临床疗效引入了潜在机制。