Heart failure is a worldwide health condition that currently has limited noninvasive treatments. Heart disease includes both structural and molecular remodeling of the heart which is driven by alterations in gene expression in the cardiomyocyte. Therefore, understanding the regulatory mechanisms which instigate these changes in gene expression and constitute the foundation for pathological remodeling may be beneficial for developing new treatments for heart disease. These gene expression changes are largely preceded by epigenetic alterations to chromatin, including the post-translational modification of histones such as methylation, which alters chromatin to be more or less accessible for transcription factors or regulatory proteins to bind and modify gene expression. Methylation was once thought to be a permanent mark placed on histone or non-histone targets by methyltransferases, but is now understood to be a reversible process after the discovery of the first demethylase, KDM1A/LSD1. Since this time, it has been shown that demethylases play key roles in embryonic development, in maintaining cellular homeostasis and disease progression. However, the role of demethylases in the fetal and adult heart remains largely unknown. In this review, we have compiled data on the 33 mammalian demethylases that have been identified to date and evaluate their expression in the embryonic and adult heart as well as changes in expression in the failing myocardium using publicly available RNA-sequencing and proteomic datasets. Our analysis detected expression of 14 demethylases in the normal fetal heart, and 5 demethylases in the normal adult heart. Moreover, 8 demethylases displayed differential expression in the diseased human heart compared to healthy hearts. We then examined the literature regarding these demethylases and provide phenotypic information of 13 demethylases that have been functionally interrogated in some way in the heart. Lastly, we describe the 6 arginine and lysine residues on histones which have been shown to be methylated but have no corresponding demethylase identified which removes these methyl marks. Overall, this review highlights our current knowledge on the role of demethylases, their importance in cardiac development and pathophysiology and provides evidence for the use of pharmacological inhibitors to combat disease.

心力衰竭是一种全球性的健康状况，目前无创治疗有限。心脏病包括心脏的结构和分子重塑，这是由心肌细胞中基因表达的改变驱动的。因此，了解引发这些基因表达变化并构成病理重塑基础的调节机制可能有助于开发心脏病的新疗法。这些基因表达变化主要是在染色质表观遗传改变之前发生的，包括组蛋白的翻译后修饰，例如甲基化，这会改变染色质或多或少地让转录因子或调节蛋白能够结合和修饰基因表达。甲基化曾被认为是甲基转移酶在组蛋白或非组蛋白靶标上的永久标记，但在发现第一个去甲基化酶 KDM1A/LSD1 后，现在被认为是一个可逆过程。从那时起，已经表明去甲基化酶在胚胎发育、维持细胞稳态和疾病进展中发挥着关键作用。然而，去甲基化酶在胎儿和成人心脏中的作用仍然很大程度上未知。在这篇综述中，我们汇总了迄今为止已鉴定的 33 种哺乳动物去甲基化酶的数据，并使用公开可用的 RNA 测序和蛋白质组数据集评估了它们在胚胎和成人心脏中的表达以及衰竭心肌中表达的变化。我们的分析检测到正常胎儿心脏中 14 种去甲基化酶的表达，和正常成人心脏中的 5 种去甲基化酶。此外，与健康心脏相比，8 种去甲基化酶在患病的人类心脏中表现出不同的表达。然后，我们检查了有关这些去甲基化酶的文献，并提供了 13 种去甲基化酶的表型信息，这些去甲基化酶已在心脏中以某种方式进行了功能性询问。最后，我们描述了组蛋白上的 6 个精氨酸和赖氨酸残基，这些残基已被证明是甲基化的，但没有鉴定出相应的去甲基化酶来去除这些甲基标记。总体而言，这篇综述突出了我们目前对去甲基化酶的作用、它们在心脏发育和病理生理学中的重要性的认识，并为使用药理学抑制剂对抗疾病提供了证据。与健康心脏相比，8 种去甲基化酶在患病的人类心脏中表现出不同的表达。然后，我们检查了有关这些去甲基化酶的文献，并提供了 13 种去甲基化酶的表型信息，这些去甲基化酶已在心脏中以某种方式进行了功能性询问。最后，我们描述了组蛋白上的 6 个精氨酸和赖氨酸残基，这些残基已被证明是甲基化的，但没有鉴定出相应的去甲基化酶来去除这些甲基标记。总体而言，这篇综述突出了我们目前对去甲基化酶的作用、它们在心脏发育和病理生理学中的重要性的认识，并为使用药理学抑制剂对抗疾病提供了证据。与健康心脏相比，8 种去甲基化酶在患病的人类心脏中表现出不同的表达。然后，我们检查了有关这些去甲基化酶的文献，并提供了 13 种去甲基化酶的表型信息，这些去甲基化酶已在心脏中以某种方式进行了功能性询问。最后，我们描述了组蛋白上的 6 个精氨酸和赖氨酸残基，这些残基已被证明是甲基化的，但没有鉴定出相应的去甲基化酶来去除这些甲基标记。总体而言，这篇综述突出了我们目前对去甲基化酶的作用、它们在心脏发育和病理生理学中的重要性的认识，并为使用药理学抑制剂对抗疾病提供了证据。然后，我们检查了有关这些去甲基化酶的文献，并提供了 13 种去甲基化酶的表型信息，这些去甲基化酶已在心脏中以某种方式进行了功能性询问。最后，我们描述了组蛋白上的 6 个精氨酸和赖氨酸残基，这些残基已被证明是甲基化的，但没有鉴定出相应的去甲基化酶来去除这些甲基标记。总体而言，这篇综述突出了我们目前对去甲基化酶的作用、它们在心脏发育和病理生理学中的重要性的认识，并为使用药理学抑制剂对抗疾病提供了证据。然后，我们检查了有关这些去甲基化酶的文献，并提供了 13 种去甲基化酶的表型信息，这些去甲基化酶已在心脏中以某种方式进行了功能性询问。最后，我们描述了组蛋白上的 6 个精氨酸和赖氨酸残基，这些残基已被证明是甲基化的，但没有鉴定出相应的去甲基化酶来去除这些甲基标记。总体而言，这篇综述突出了我们目前对去甲基化酶的作用、它们在心脏发育和病理生理学中的重要性的认识，并为使用药理学抑制剂对抗疾病提供了证据。