The bone marrow microenvironment (BMME) is key player in regulation and maintenance of hematopoiesis. Oncogenic RAS mutations, causing constitutive activation of multiple tumor-promoting pathways, are frequently found in human cancer. So far in hematologic malignancies, RAS mutations have only been reported to occur in hematopoietic cells. In this study, we investigated the effect of oncogenic Kras expression in the BMME in a chimeric mouse model. We observed that an activating mutation of Kras in the nonhematopoietic system leads to a phenotype resembling myelodysplastic syndrome (MDS) characterized by peripheral cytopenia, marked dysplasia within the myeloid lineage as well as impaired proliferation and differentiation capacity of hematopoietic stem and progenitor cells. The phenotypic changes could be reverted when the BM was re-isolated and transferred into healthy recipients, indicating that the KrasG12D -activation in the nonhematopoietic BMME was essential for the MDS phenotype. Gene expression analysis of sorted nonhematopoietic BM niche cells from KrasG12D mice revealed upregulation of multiple inflammation-related genes including IL1-superfamily members ( Il1α, Il1β, Il1f9 ) and the NLPR3 inflammasome. Thus, pro-inflammatory IL1-signaling in the BMME may contribute to MDS development. Our findings show that a single genetic change in the nonhematopoietic BMME can cause an MDS phenotype. Oncogenic Kras activation leads to pro-inflammatory signaling in the BMME which impairs HSPCs function. Implications: These findings may help to identify new therapeutic targets for MDS.

中文翻译：

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非造血骨髓微环境中的致癌 KrasG12D 激活导致小鼠骨髓增生异常综合征

骨髓微环境 (BMME) 是调节和维持造血功能的关键因素。在人类癌症中经常发现致癌 RAS 突变，导致多个肿瘤促进途径的组成性激活。迄今为止，在血液系统恶性肿瘤中，RAS 突变仅被报道发生在造血细胞中。在这项研究中，我们研究了嵌合小鼠模型中 BMME 中致癌 Kras 表达的影响。我们观察到非造血系统中 Kras 的激活突变导致类似于骨髓增生异常综合征 (MDS) 的表型，其特征是外周血细胞减少、骨髓谱系内明显的发育异常以及造血干细胞和祖细胞的增殖和分化能力受损。当 BM 被重新分离并转移到健康受体中时，表型变化可以恢复，这表明非造血 BMME 中的 KrasG12D 激活对于 MDS 表型是必不可少的。对来自 KrasG12D 小鼠的分选非造血 BM 生态位细胞的基因表达分析揭示了多个炎症相关基因的上调，包括 IL1 超家族成员（Il1α、Il1β、Il1f9）和 NLPR3 炎性体。因此，BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。表明非造血 BMME 中的 KrasG12D 激活对于 MDS 表型是必不可少的。对来自 KrasG12D 小鼠的分选非造血 BM 生态位细胞的基因表达分析揭示了多个炎症相关基因的上调，包括 IL1 超家族成员（Il1α、Il1β、Il1f9）和 NLPR3 炎性体。因此，BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。表明非造血 BMME 中的 KrasG12D 激活对于 MDS 表型是必不可少的。对来自 KrasG12D 小鼠的分选非造血 BM 生态位细胞的基因表达分析揭示了多个炎症相关基因的上调，包括 IL1 超家族成员（Il1α、Il1β、Il1f9）和 NLPR3 炎性体。因此，BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。对来自 KrasG12D 小鼠的分选非造血 BM 生态位细胞的基因表达分析揭示了多个炎症相关基因的上调，包括 IL1 超家族成员（Il1α、Il1β、Il1f9）和 NLPR3 炎性体。因此，BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。对来自 KrasG12D 小鼠的分选非造血 BM 生态位细胞的基因表达分析揭示了多个炎症相关基因的上调，包括 IL1 超家族成员（Il1α、Il1β、Il1f9）和 NLPR3 炎性体。因此，BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。BMME 中的促炎性 IL1 信号传导可能有助于 MDS 的发展。我们的研究结果表明，非造血 BMME 中的单一遗传变化可导致 MDS 表型。致癌 Kras 激活导致 BMME 中的促炎信号传导损害 HSPCs 功能。启示：这些发现可能有助于确定 MDS 的新治疗靶点。