Familial Alzheimer’s disease (FAD) is a rare early-onset genetic form of common dementia of old age. Striking in middle age, FAD is caused by missense mutations in three genes: APP (encoding the amyloid precursor protein) and PSEN1 and PSEN2 (encoding presenilin-1 and presenilin-2). APP is proteolytically processed successively by β-secretase and γ-secretase to produce the amyloid β-peptide (Aβ). Presenilin is the catalytic component of γ-secretase, a membrane-embedded aspartyl protease complex that cleaves APP within its single transmembrane domain to produce Aβ of varying lengths. Thus, all FAD mutations are found in the substrate and the enzyme that produce Aβ. The 42-residue variant Aβ42 has been the primary focus of Alzheimer drug discovery for over two decades, as this particular peptide is highly prone to aggregation, is the major protein deposited in the characteristic cerebral plaques of Alzheimer’s disease and is proportionately elevated in FAD. Despite extensive efforts, all agents targeting Aβ and Aβ42 have failed in the clinic, including γ-secretase inhibitors, leading to questioning of the amyloid hypothesis of Alzheimer pathogenesis. However, processing of the APP transmembrane domain by γ-secretase is complex, involving initial endoproteolysis followed by successive carboxypeptidase trimming steps to secreted Aβ peptides such as Aβ42. Recent findings reveal that FAD mutations in PSEN1 and in APP result in the deficient trimming of initially formed long Aβ peptides. A logical drug discovery strategy for FAD could therefore involve the search for compounds that rescue this deficient carboxypeptidase activity. The rare early-onset FAD arguably presents a simpler path to developing effective therapeutics compared to the much more complex heterogeneous sporadic Alzheimer’s disease.

家族性阿尔茨海默病 (FAD) 是一种罕见的早发遗传形式的常见老年痴呆症。在中年时，FAD 是由三个基因的错义突变引起的：APP（编码淀粉样蛋白前体蛋白）和PSEN1和PSEN2（编码早老素 1 和早老素 2）。APP被β-分泌酶和γ-分泌酶依次蛋白水解产生淀粉样β-肽(Aβ)。早老素是 γ-分泌酶的催化成分，γ-分泌酶是一种嵌入膜的天冬氨酰蛋白酶复合物，可在其单个跨膜结构域内切割 APP 以产生不同长度的 Aβ。因此，所有 FAD 突变都存在于底物和产生 Aβ 的酶中。二十多年来，42 个残基变体 Aβ42 一直是阿尔茨海默病药物发现的主要焦点，因为这种特殊的肽极易聚集，是沉积在阿尔茨海默病特征性脑斑块中的主要蛋白质，并且在 FAD 中成比例升高。尽管付出了巨大的努力，但所有针对 Aβ 和 Aβ42 的药物在临床上都失败了，包括 γ-分泌酶抑制剂、导致对阿尔茨海默病发病机制的淀粉样蛋白假说提出质疑。然而，γ-分泌酶对 APP 跨膜结构域的处理是复杂的，包括初始内切蛋白水解，然后是连续的羧肽酶修整步骤，以分泌 Aβ 肽，如 Aβ42。最近的研究结果表明，PSEN1 和 APP 中的 FAD 突变导致最初形成的长 Aβ 肽的修剪不足。因此，FAD 的一个合乎逻辑的药物发现策略可能涉及寻找能够挽救这种缺乏的羧肽酶活性的化合物。与更复杂的异质性散发性阿尔茨海默病相比，罕见的早发性 FAD 可以说是开发有效治疗方法的更简单途径。γ-分泌酶对 APP 跨膜结构域的处理是复杂的，包括初始内切蛋白水解，然后是连续的羧肽酶修剪步骤，以分泌 Aβ 肽，如 Aβ42。最近的研究结果表明，PSEN1 和 APP 中的 FAD 突变导致最初形成的长 Aβ 肽的修剪不足。因此，FAD 的一个合乎逻辑的药物发现策略可能涉及寻找能够挽救这种缺乏的羧肽酶活性的化合物。与更复杂的异质性散发性阿尔茨海默病相比，罕见的早发性 FAD 可以说是开发有效治疗方法的更简单途径。γ-分泌酶对 APP 跨膜结构域的处理是复杂的，包括最初的内切蛋白水解，然后是连续的羧肽酶修剪步骤，以分泌 Aβ 肽，如 Aβ42。最近的研究结果表明，PSEN1 和 APP 中的 FAD 突变导致最初形成的长 Aβ 肽的修剪不足。因此，FAD 的一个合乎逻辑的药物发现策略可能涉及寻找能够挽救这种缺乏的羧肽酶活性的化合物。与更复杂的异质性散发性阿尔茨海默病相比，罕见的早发性 FAD 可以说是开发有效治疗方法的更简单途径。最近的研究结果表明，PSEN1 和 APP 中的 FAD 突变导致最初形成的长 Aβ 肽的修剪不足。因此，FAD 的一个合乎逻辑的药物发现策略可能涉及寻找能够挽救这种缺乏的羧肽酶活性的化合物。与更复杂的异质性散发性阿尔茨海默病相比，罕见的早发性 FAD 可以说是开发有效治疗方法的更简单途径。最近的研究结果表明，PSEN1 和 APP 中的 FAD 突变导致最初形成的长 Aβ 肽的修剪不足。因此，FAD 的一个合乎逻辑的药物发现策略可能涉及寻找能够挽救这种缺乏的羧肽酶活性的化合物。与更复杂的异质性散发性阿尔茨海默病相比，罕见的早发性 FAD 可以说是开发有效治疗方法的更简单途径。