Transitional cell carcinoma (TCC), also known as urothelial carcinoma, is the most common bladder cancer in humans and dogs. Approximately one-quarter of human TCCs are muscle-invasive and associated with a high risk of death from metastasis. Canine TCC (cTCC) tumours are typically high-grade and muscle-invasive. Shared similarities in risk factors, histopathology, and clinical presentation suggest that cTCC may serve as a model for the assessment of novel therapeutics that may inform therapies for human muscle-invasive TCC. The goal of this study was to characterize cTCC at the molecular level to identify drivers of oncogenesis and druggable targets. We performed whole exome sequencing (WES) of 11 cTCC tumours and three matched normal samples, identifying 583 variants in protein-coding genes. The most common variant was a V-to-E missense mutation in BRAF, identified in 4 out of 11 samples (36%) via WES. Sanger sequencing identified BRAF variants in 8 out of the same 11 cTCC samples, as well as in 22 out of 32 formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) cTCC samples, suggesting an overall prevalence of 70%. RNA-Seq was performed to compare the gene expression profiles of cTCC tumours to normal bladder tissue. cTCC tumours exhibited up-regulation of genes involved in the cell cycle, DNA repair, and antiviral immunity. We also analysed the immune landscape of cTCC using immune gene signatures and immunohistochemical analysis. A subset of tumours had characteristics of a hot tumour microenvironment and exhibited high expression of signatures associated with complete response to PD-1/PD-L1 blockade in human bladder cancer.

中文翻译：

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表征犬膀胱癌的分子和免疫景观

移行细胞癌 (TCC)，也称为尿路上皮癌，是人类和狗中最常见的膀胱癌。大约四分之一的人类 TCC 是肌肉浸润性的，并且与因转移而死亡的高风险相关。犬 TCC (cTCC) 肿瘤通常是高级和肌肉侵入性的。风险因素、组织病理学和临床表现的共同相似性表明，cTCC 可以作为评估新疗法的模型，为人类肌肉浸润性 TCC 的治疗提供信息。本研究的目的是在分子水平上表征 cTCC，以确定肿瘤发生的驱动因素和药物靶点。我们对 11 个 cTCC 肿瘤和三个匹配的正常样本进行了全外显子组测序 (WES)，鉴定了蛋白质编码基因中的 583 个变异。最常见的变异是 BRAF 中的 V-to-E 错义突变，通过 WES 在 11 个样本中的 4 个 (36%) 中进行了鉴定。Sanger 测序在相同的 11 个 cTCC 样本中的 8 个以及 32 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) cTCC 样本中的 22 个样本中鉴定出 BRAF 变异，表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。通过 WES 在 11 个样本中的 4 个 (36%) 中进行了鉴定。Sanger 测序在相同的 11 个 cTCC 样本中的 8 个以及 32 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) cTCC 样本中的 22 个样本中鉴定出 BRAF 变异，表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。通过 WES 在 11 个样本中的 4 个 (36%) 中进行了鉴定。Sanger 测序在相同的 11 个 cTCC 样本中的 8 个以及 32 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) cTCC 样本中的 22 个样本中鉴定出 BRAF 变异，表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。Sanger 测序在相同的 11 个 cTCC 样本中的 8 个以及 32 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) cTCC 样本中的 22 个样本中鉴定出 BRAF 变异，表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。Sanger 测序在相同的 11 个 cTCC 样本中的 8 个以及 32 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) cTCC 样本中的 22 个样本中鉴定出 BRAF 变异，表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。表明总体患病率为 70%。进行 RNA-Seq 以比较 cTCC 肿瘤与正常膀胱组织的基因表达谱。cTCC 肿瘤表现出参与细胞周期、DNA 修复和抗病毒免疫的基因上调。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。我们还使用免疫基因特征和免疫组织化学分析分析了 cTCC 的免疫景观。一部分肿瘤具有热肿瘤微环境的特征，并表现出与人类膀胱癌中对 PD-1/PD-L1 阻断的完全反应相关的特征的高表达。