Bisphenol F (BPF) is a replacement to bisphenol A, which has been extensively used in industrial manufacturing. Its wide detection in various human samples raises increasing concern on its safety. Currently, whether a low dose of BPF compromises cardiac function is still unknown. This study provides the first evidence that low-dose BPF can induce cardiac hypertrophy by using cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells (hES). Non-cytotoxic BPF increased cytosolic Ca 2+ influx ([Ca2+ ]c), which was most remarkable at low dose (7 ng/ml) rather than at higher doses. Significant changes in the morphological parameters of mitochondria and significant decreases in ATP production were induced by 7 ng/ml BPF, representing a classic hypertrophic cardiomyocyte. After eliminating the direct effects on mitochondrial fission-related DRP1 by administration of the DRP1 inhibitor Mdivi-1, we examined the changes in [Ca 2+ ]c levels induced by BPF, which enhanced the calcineurin (Cn) activity and induced the abnormal mitochondrial fission via the CnAβ-DRP1 signaling pathway. BPF triggered excessive Ca 2+ influx by disrupting the L-type Ca 2+channel in cardiomyocytes. The interaction between ERβ and CnAβ cooperatively involved in the BPF-induced Ca 2+ influx, which resulted in the abnormal mitochondrial fission and compromised the cardiac function. Our findings provide a feasible molecular mechanism for explaining low-dose BPF-induced cardiac hypertrophy in vitro, preliminarily suggesting that BPF may not be as safe as assumed in humans.

Graphical abstract

中文翻译：

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ERβ与钙调神经磷酸酶A-DRP1信号通路相互作用破坏线粒体分裂，小剂量BPF诱导人胚胎干细胞心肌细胞肥大

双酚 F (BPF) 是双酚 A 的替代品，已广泛用于工业制造。它在各种人体样本中的广泛检测引起了人们对其安全性的日益关注。目前，低剂量的 BPF 是否会损害心脏功能尚不清楚。这项研究提供了第一个证据，表明低剂量 BPF 可以通过使用源自人类胚胎干细胞 (hES) 的心肌细胞诱导心脏肥大。非细胞毒性 BPF 增加了细胞溶质 Ca 2+ 内流 ([Ca2+ ]c)，这在低剂量 (7 ng/ml) 而非高剂量时最为显着。7 ng/ml BPF 诱导线粒体形态参数的显着变化和 ATP 产生的显着降低，代表典型的肥大心肌细胞。在通过施用 DRP1 抑制剂 Mdivi-1 消除了对线粒体裂变相关 DRP1 的直接影响后，我们检测了 BPF 诱导的 [Ca 2+ ]c 水平的变化，这增强了钙调神经磷酸酶 (Cn) 活性并诱导了异常的线粒体通过 CnAβ-DRP1 信号通路进行裂变。BPF 通过破坏心肌细胞中的 L 型 Ca 2+ 通道引发过多的 Ca 2+ 流入。ERβ和CnAβ之间的相互作用共同参与了BPF诱导的Ca 2+ 内流，导致线粒体异常分裂并损害心脏功能。我们的研究结果为解释低剂量 BPF 诱导的体外心脏肥大提供了可行的分子机制，初步表明 BPF 可能不像人类假设的那样安全。我们检查了 BPF 诱导的 [Ca 2+ ]c 水平的变化，这增强了钙调神经磷酸酶 (Cn) 的活性并通过 CnAβ-DRP1 信号通路诱导了异常的线粒体分裂。BPF 通过破坏心肌细胞中的 L 型 Ca 2+ 通道引发过多的 Ca 2+ 流入。ERβ和CnAβ之间的相互作用共同参与了BPF诱导的Ca 2+ 内流，导致线粒体异常分裂并损害心脏功能。我们的研究结果为解释低剂量 BPF 诱导的体外心脏肥大提供了可行的分子机制，初步表明 BPF 可能不像人类假设的那样安全。我们检查了 BPF 诱导的 [Ca 2+ ]c 水平的变化，这增强了钙调神经磷酸酶 (Cn) 的活性并通过 CnAβ-DRP1 信号通路诱导了异常的线粒体分裂。BPF 通过破坏心肌细胞中的 L 型 Ca 2+ 通道引发过多的 Ca 2+ 流入。ERβ和CnAβ之间的相互作用共同参与了BPF诱导的Ca 2+ 内流，导致线粒体异常分裂并损害心脏功能。我们的研究结果为解释低剂量 BPF 诱导的体外心脏肥大提供了可行的分子机制，初步表明 BPF 可能不像人类假设的那样安全。BPF 通过破坏心肌细胞中的 L 型 Ca 2+ 通道引发过多的 Ca 2+ 流入。ERβ和CnAβ之间的相互作用共同参与了BPF诱导的Ca 2+ 内流，导致线粒体异常分裂并损害心脏功能。我们的研究结果为解释低剂量 BPF 诱导的体外心脏肥大提供了可行的分子机制，初步表明 BPF 可能不像人类假设的那样安全。BPF 通过破坏心肌细胞中的 L 型 Ca 2+ 通道引发过多的 Ca 2+ 流入。ERβ和CnAβ之间的相互作用共同参与了BPF诱导的Ca 2+ 内流，导致线粒体异常分裂并损害心脏功能。我们的研究结果为解释低剂量 BPF 诱导的体外心脏肥大提供了可行的分子机制，初步表明 BPF 可能不像人类假设的那样安全。

图形概要