Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the third most common and most malignant urological cancer, with a 5-year survival rate of 10% for patients with advanced tumors. Here, we identified 10,160 unique proteins by in-depth quantitative proteomics, of which 955 proteins were significantly regulated between tumor and normal adjacent tissues. We verified four putatively secreted biomarker candidates, namely, PLOD2, FERMT3, SPARC, and SIRPα, as highly expressed proteins that are not affected by intratumor and intertumor heterogeneity. Moreover, SPARC displayed a significant increase in urine samples of patients with ccRCC, making it a promising marker for the detection of the disease in body fluids. Furthermore, based on molecular expression profiles, we propose a biomarker panel for the robust classification of ccRCC tumors into two main clusters, which significantly differed in patient outcome with an almost three times higher risk of death for cluster 1 tumors compared with cluster 2 tumors. Moreover, among the most significant clustering proteins, 13 were targets of repurposed inhibitory FDA-approved drugs. Our rigorous proteomics approach identified promising diagnostic and tumor-discriminative biomarker candidates which can serve as therapeutic targets for the treatment of ccRCC. Implications: Our in-depth quantitative proteomics analysis of ccRCC tissues identifies the putatively secreted protein SPARC as a promising urine biomarker and reveals two molecular tumor phenotypes.

中文翻译：

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定量蛋白质组学确定透明细胞肾细胞癌的分泌诊断生物标志物以及肿瘤依赖性预后靶标

透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是泌尿系统第三常见和最恶性的癌症，晚期肿瘤患者的 5 年生存率为 10%。在这里，我们通过深入的定量蛋白质组学鉴定了 10,160 种独特的蛋白质，其中 955 种蛋白质在肿瘤和正常邻近组织之间受到显着调节。我们验证了四种推定的分泌生物标志物候选物，即 PLOD2、FERMT3、SPARC 和 SIRPα，它们是不受肿瘤内和肿瘤间异质性影响的高表达蛋白质。此外，SPARC 显示 ccRCC 患者的尿液样本显着增加，使其成为检测体液疾病的有希望的标志物。此外，基于分子表达谱，我们提出了一个生物标志物组，用于将 ccRCC 肿瘤稳健分类为两个主要集群，这在患者结果方面存在显着差异，与集群 2 肿瘤相比，集群 1 肿瘤的死亡风险几乎高出三倍。此外，在最重要的聚集蛋白中，有 13 个是 FDA 批准的再利用抑制性药物的靶标。我们严格的蛋白质组学方法确定了有希望的诊断和肿瘤鉴别生物标志物候选物，它们可以作为治疗 ccRCC 的治疗靶点。启示：我们对 ccRCC 组织的深入定量蛋白质组学分析将推定的分泌蛋白 SPARC 确定为有前途的尿液生物标志物，并揭示了两种分子肿瘤表型。与集群 2 肿瘤相比，集群 1 肿瘤的患者结果显着不同，死亡风险几乎高出三倍。此外，在最重要的聚集蛋白中，有 13 个是 FDA 批准的再利用抑制性药物的靶标。我们严格的蛋白质组学方法确定了有希望的诊断和肿瘤鉴别生物标志物候选物，它们可以作为治疗 ccRCC 的治疗靶点。启示：我们对 ccRCC 组织的深入定量蛋白质组学分析将推定的分泌蛋白 SPARC 确定为有前途的尿液生物标志物，并揭示了两种分子肿瘤表型。与集群 2 肿瘤相比，集群 1 肿瘤的患者结果显着不同，死亡风险几乎高出三倍。此外，在最重要的聚集蛋白中，有 13 个是 FDA 批准的再利用抑制性药物的靶标。我们严格的蛋白质组学方法确定了有希望的诊断和肿瘤鉴别生物标志物候选物，它们可以作为治疗 ccRCC 的治疗靶点。启示：我们对 ccRCC 组织的深入定量蛋白质组学分析将推定的分泌蛋白 SPARC 确定为有前途的尿液生物标志物，并揭示了两种分子肿瘤表型。我们严格的蛋白质组学方法确定了有希望的诊断和肿瘤鉴别生物标志物候选物，它们可以作为治疗 ccRCC 的治疗靶点。启示：我们对 ccRCC 组织的深入定量蛋白质组学分析将推定的分泌蛋白 SPARC 确定为有前途的尿液生物标志物，并揭示了两种分子肿瘤表型。我们严格的蛋白质组学方法确定了有希望的诊断和肿瘤鉴别生物标志物候选物，它们可以作为治疗 ccRCC 的治疗靶点。启示：我们对 ccRCC 组织的深入定量蛋白质组学分析将推定的分泌蛋白 SPARC 确定为有前途的尿液生物标志物，并揭示了两种分子肿瘤表型。