Hyperleptinaemia is a well-established therapeutic side effect of drugs inhibiting the androgen axis in prostate cancer (PCa), including main stay androgen deprivation therapy (ADT) and androgen targeted therapies (ATT). Given significant crossover between the adipokine hormone signalling of leptin and multiple cancer-promoting hallmark pathways, including growth, proliferation, migration, angiogenesis, metabolism and inflammation, targeting the leptin axis is therapeutically appealing, especially in advanced PCa where current therapies fail to be curative. In this study, we uncover leptin as a novel universal target in PCa and are the first to highlight increased intratumoural leptin and leptin receptor (LEPR) expression in PCa cells and patients' tumours exposed to androgen deprivation, as is observed in patients' tumours of metastatic and castrate resistant (CRPC) PCa. We also reveal the world-first preclinical evidence that demonstrates marked efficacy of targeted leptin-signalling blockade, using Allo-aca, a potent, specific, and safe LEPR peptide antagonist. Allo-aca-suppressed tumour growth and delayed progression to CRPC in mice bearing LNCaP xenografts, with reduced tumour vascularity and altered pathways of apoptosis, transcription/translation, and energetics in tumours determined as potential mechanisms underpinning anti-tumour efficacy. We highlight LEPR blockade in combination with androgen axis inhibition represents a promising new therapeutic strategy vital in advanced PCa treatment.

中文翻译：

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瘦素拮抗作用抑制前列腺癌异种移植物的生长和进程。

高脂血症是抑制前列腺癌（PCa）中雄激素轴的药物的公认治疗副作用，包括主要的雄激素剥夺疗法（ADT）和雄激素靶向疗法（ATT）。鉴于瘦素的脂肪因子激素信号传导与多种促进癌症的标志性途径（包括生长，增殖，迁移，血管生成，代谢和炎症）之间存在重大交叉，靶向瘦素轴具有治疗吸引力，尤其是在晚期PCa中，目前的治疗方法无法治愈。在这项研究中，我们发现瘦素是PCa中的新型通用靶标，并且是第一个突出显示PCa细胞和暴露于雄激素剥夺的患者肿瘤中肿瘤内瘦素和瘦素受体（LEPR）表达增加的药物，正如在患者中观察到的那样。转移性和去势抵抗性（CRPC）PCa肿瘤。我们还揭示了世界上首个临床​​前证据，该证据证明了使用Allo-aca（一种有效，特异性和安全的LEPR肽拮抗剂）具有针对性的瘦素信号传导阻断作用的明显功效。在携带LNCaP异种移植物的小鼠中，Allo-aca抑制了肿瘤的生长并延缓了CRPC的发展，具有降低的肿瘤血管和改变的凋亡，转录/翻译以及高能途径，被认为是支持抗肿瘤功效的潜在机制。我们强调LEPR阻滞结合雄激素轴抑制代表了一种有前途的新治疗策略，对晚期PCa治疗至关重要。使用Allo-aca，一种有效，特异性和安全的LEPR肽拮抗剂。在携带LNCaP异种移植物的小鼠中，Allo-aca抑制了肿瘤的生长并延迟了CRPC的发展，具有降低的肿瘤血管和改变的凋亡，转录/翻译以及高能途径，被认为是支持抗肿瘤功效的潜在机制。我们强调LEPR阻断结合雄激素轴代表了一种有前途的新治疗策略，对晚期PCa治疗至关重要。使用Allo-aca，一种有效，特异性和安全的LEPR肽拮抗剂。在携带LNCaP异种移植物的小鼠中，Allo-aca抑制了肿瘤的生长并延迟了CRPC的发展，具有降低的肿瘤血管和改变的凋亡，转录/翻译以及高能途径，被认为是支持抗肿瘤功效的潜在机制。我们强调LEPR阻断结合雄激素轴代表了一种有前途的新治疗策略，对晚期PCa治疗至关重要。肿瘤中的能量和能量被确定为支持抗肿瘤功效的潜在机制。我们强调LEPR阻断结合雄激素轴代表了一种有前途的新治疗策略，对晚期PCa治疗至关重要。肿瘤中的能量和能量被确定为支持抗肿瘤功效的潜在机制。我们强调LEPR阻断结合雄激素轴代表了一种有前途的新治疗策略，对晚期PCa治疗至关重要。