Objectives There have been few large-scale studies utilizing exome sequencing for genetically undiagnosed maturity onset diabetes of the young (MODY), a monogenic form of diabetes that is under-recognized. We describe a cohort of 160 individuals with suspected monogenic diabetes who were genetically assessed for mutations in genes known to cause MODY. Methods We used a tiered testing approach focusing initially on GCK and HNF1A and then expanding to exome sequencing for those individuals without identified mutations in GCK or HNF1A . The average age of onset of hyperglycemia or diabetes diagnosis was 19 years (median 14 years) with an average HbA1C of 7.1%. Results Sixty (37.5%) probands had heterozygous likely pathogenic/pathogenic variants in one of the MODY genes, 90% of which were in GCK or HNF1A . Less frequently, mutations were identified in PDX1 , HNF4A , HNF1B , and KCNJ11 . For those probands with available family members, 100% of the variants segregated with diabetes in the family. Cascade genetic testing in families identified 75 additional family members with a familial MODY mutation. Conclusions Our study is one of the largest and most ethnically diverse studies using exome sequencing to assess MODY genes. Tiered testing is an effective strategy to genetically diagnose atypical diabetes, and familial cascade genetic testing identified on average one additional family member with monogenic diabetes for each mutation identified in a proband.

中文翻译：

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参考 MODY 登记的大量患者中基因突变的频率和特征

目标 很少有大规模的研究利用外显子组测序来治疗未确诊的年轻成人型糖尿病 (MODY)，这是一种未被充分认识的单基因糖尿病。我们描述了一个由 160 名疑似单基因糖尿病患者组成的队列，他们对已知会导致 MODY 的基因进行了基因突变评估。方法 我们使用了一种分层测试方法，最初侧重于 GCK 和 HNF1A，然后扩展到对 GCK 或 HNF1A 未发现突变的个体进行外显子组测序。高血糖或糖尿病诊断的平均发病年龄为 19 岁（中位数为 14 岁），平均 HbA1C 为 7.1%。结果 60 名 (37.5%) 先证者在一个 MODY 基因中具有杂合的可能致病/致病变异，其中 90% 位于 GCK 或 HNF1A 中。不太频繁，在 PDX1 、 HNF4A 、 HNF1B 和 KCNJ11 中发现了突变。对于那些有可用家庭成员的先证者，100% 的变异与家庭中的糖尿病分离。家庭中的级联基因检测确定了另外 75 名具有家族性 MODY 突变的家庭成员。结论 我们的研究是使用外显子组测序评估 MODY 基因的规模最大、种族最多样化的研究之一。分层检测是基因诊断非典型糖尿病的一种有效策略，家族级联基因检测在先证者中发现的每个突变平均会发现一个额外的家庭成员患有单基因糖尿病。家庭中的级联基因检测确定了另外 75 名具有家族性 MODY 突变的家庭成员。结论 我们的研究是使用外显子组测序评估 MODY 基因的规模最大、种族最多样化的研究之一。分层检测是基因诊断非典型糖尿病的一种有效策略，家族级联基因检测在先证者中发现的每个突变平均会发现一个额外的家庭成员患有单基因糖尿病。家庭中的级联基因检测确定了另外 75 名具有家族性 MODY 突变的家庭成员。结论 我们的研究是使用外显子组测序评估 MODY 基因的规模最大、种族最多样化的研究之一。分层检测是基因诊断非典型糖尿病的一种有效策略，家族级联基因检测在先证者中发现的每个突变平均会发现一个额外的家庭成员患有单基因糖尿病。