Invasive lobular carcinoma (ILC) is the most common special histologic subtype of breast cancer, and nearly all ILC tumors express estrogen receptor alpha (ER). However, clinical and laboratory data suggest ILC are strongly estrogen-driven but not equally antiestrogen-sensitive. We hypothesized ILC-specific ER coregulators mediate ER functions and antiestrogen resistance in ILC, and profiled ER-associated proteins by mass spectrometry. Three ER+ ILC cell lines (MDA MB 134VI, SUM44PE, and BCK4) were compared with ER+ invasive ductal carcinoma (IDC) line data, and we examined whether siRNA of identified proteins suppressed ER-driven proliferation in ILC cells. This identified mediator of DNA damage checkpoint 1 (MDC1), a tumor suppressor in DNA damage response (DDR), as a novel ER coregulator in ILC. We confirmed ER:MDC1 interaction was specific to ILC versus IDC cells, and found MDC1 knockdown suppressed ILC cell proliferation and tamoxifen resistance. Using RNA-sequencing, we found in ILC cells MDC1 knockdown broadly dysregulates the ER transcriptome, with ER:MDC1 target genes enriched for promoter hormone response elements. Importantly, our data are inconsistent with MDC1 tumor suppressor functions in DDR, but suggest a novel oncogenic role for MDC1 as an ER coregulator. Supporting this, in breast tumor tissue microarrays, MDC1 protein was frequently low or absent in IDC, but MDC1 loss was rare in ER+ ILC. ER:MDC1 interaction and MDC1 coregulator functions may underlie ER function in ILC and serve as targets to overcome antiestrogen resistance in ILC. Implications: MDC1 has novel ER coregulator activity in ILC, which may underlie ILC-specific ER functions, estrogen response, and antiestrogen resistance.

中文翻译：

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DNA 损伤检查点 1 (MDC1) 介质是乳腺癌侵袭性小叶癌中的一种新型雌激素受体辅助调节因子

浸润性小叶癌（ILC）是乳腺癌最常见的特殊组织学亚型，几乎所有ILC肿瘤都表达雌激素受体α（ER）。然而，临床和实验室数据表明，ILC 是强烈雌激素驱动的，但对抗雌激素敏感性不同。我们假设 ILC 特异性 ER 共调节因子介导 ILC 中的 ER 功能和抗雌激素耐药性，并通过质谱分析 ER 相关蛋白。将三种 ER+ ILC 细胞系（MDA MB 134VI、SUM44PE 和 BCK4）与 ER+ 浸润性导管癌 (IDC) 系数据进行比较，并检查已识别蛋白的 siRNA 是否抑制 ILC 细胞中 ER 驱动的增殖。这确定了 DNA 损伤检查点 1 (MDC1) 的介质（DNA 损伤反应 (DDR) 中的肿瘤抑制因子）作为 ILC 中的新型 ER 核心调节因子。我们证实 ER:MDC1 相互作用对 ILC 和 IDC 细胞具有特异性，并发现 MDC1 敲低可抑制 ILC 细胞增殖和他莫昔芬耐药。通过 RNA 测序，我们发现 ILC 细胞中 MDC1 敲低广泛导致 ER 转录组失调，ER:MDC1 靶基因富含启动子激素反应元件。重要的是，我们的数据与 DDR 中的 MDC1 肿瘤抑制功能不一致，但表明 MDC1 作为 ER 核心调节剂具有新的致癌作用。支持这一点的是，在乳腺肿瘤组织微阵列中，IDC 中的 MDC1 蛋白经常较低或不存在，但 ER+ ILC 中 MDC1 丢失很少见。ER:MDC1 相互作用和 MDC1 辅助调节器功能可能是 ILC 中 ER 功能的基础，并可作为克服 ILC 中抗雌激素耐药性的靶点。意义：MDC1 在 ILC 中具有新的 ER 辅助调节活性，这可能是 ILC 特异性 ER 功能、雌激素反应和抗雌激素抵抗的基础。