Clinical surgical practices have found that children who undergo multiple anesthesia may have an increased risk of deficiencies in cognition and fine motor control. Here, we report that YT521-B homology domain family 1 (YTHDF1), a critical reader protein for N6-methyladenosine-modified mRNA, was significantly downregulated in the prefrontal cortex of young mice after multiple sevoflurane anesthesia exposures. Importantly, sevoflurane led to a decrease in protein synthesis in mouse cortical neurons that was fully rescued by YTHDF1, suggesting that anesthesia may affect early brain development by affecting m6A-dependent mRNA translation. Transcriptome-wide experiments showed that numerous mRNA targets related to synaptic functions in the prefrontal mouse cortex were associated with m6A methylation and YTHDF1. In particular, we found that synaptophysin, a critical presynaptic protein, was specifically modified by m6A methylation and associated with YTHDF1, and m6A methylation of synaptophysin decreased with multiple sevoflurane exposures. Importantly, we showed that fine motor control skills and cognitive functions were impaired in mice with multiple anesthesia exposures, and these effects were fully reversed by reintroducing YTHDF1 through a blood-brain barrier (BBB)-crossing viral delivery system. Finally, we found that the fine motor skills in children who underwent prolonged anesthesia were compromised 6 months after surgery. Our findings indicated that impairment in the translational regulation of mRNA via N6-methyladenosine methylation is a potential mechanism underlying the effects of anesthesia on neural development in the young brain.

Graphical abstract

中文翻译：

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七氟醚损害 m6A 介导的 mRNA 翻译并导致精细运动和认知缺陷

临床外科实践发现，接受多重麻醉的儿童可能会增加认知和精细运动控制缺陷的风险。在这里，我们报告 YT521-B 同源结构域家族 1 (YTHDF1)，一种 N6-甲基腺苷修饰 mRNA 的关键阅读器蛋白，在多次七氟醚麻醉暴露后，在年轻小鼠的前额叶皮层中显着下调。重要的是，七氟醚导致小鼠皮质神经元的蛋白质合成减少，而 YTHDF1 完全拯救了这种神经元，这表明麻醉可能通过影响 m6A 依赖性 mRNA 翻译来影响早期大脑发育。全转录组实验表明，与小鼠前额叶皮层突触功能相关的大量 mRNA 靶标与 m6A 甲基化和 YTHDF1 相关。尤其，我们发现突触素是一种关键的突触前蛋白，被 m6A 甲基化特异性修饰并与 YTHDF1 相关，并且突触素的 m6A 甲基化随着多次七氟醚暴露而降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。一种关键的突触前蛋白，被 m6A 甲基化特异性修饰并与 YTHDF1 相关，并且突触素的 m6A 甲基化随着多次七氟醚暴露而降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。一种关键的突触前蛋白，被 m6A 甲基化特异性修饰并与 YTHDF1 相关，并且突触素的 m6A 甲基化随着多次七氟醚暴露而降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。被m6A甲基化特异性修饰并与YTHDF1相关，并且突触素的m6A甲基化随着多次七氟醚暴露而降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。被m6A甲基化特异性修饰并与YTHDF1相关，并且突触素的m6A甲基化随着多次七氟醚暴露而降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。随着多次七氟醚暴露，突触素的 m6A 甲基化和 m6A 甲基化降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。随着多次七氟醚暴露，突触素的 m6A 甲基化和 m6A 甲基化降低。重要的是，我们发现在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。我们发现，在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。我们发现，在多次麻醉暴露的小鼠中，精细运动控制技能和认知功能受损，并且通过穿过血脑屏障 (BBB) 的病毒递送系统重新引入 YTHDF1 可以完全逆转这些影响。最后，我们发现接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。我们发现，接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。我们发现，接受长时间麻醉的儿童在手术后 6 个月的精细运动技能受损。我们的研究结果表明，通过 N6-甲基腺苷甲基化对 mRNA 翻译调节的损害是麻醉对年轻大脑神经发育影响的潜在机制。

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