Patients with cancer treated with PARP inhibitors (PARPi) experience various side effects, with hematologic toxicity being most common. Short-term treatment of mice with olaparib resulted in depletion of reticulocytes, B-cell progenitors, and immature thymocytes, whereas longer treatment induced broader myelosuppression. We performed a CRISPR/Cas9 screen that targeted DNA repair genes in Eμ-Myc pre-B lymphoma cell lines as a way to identify strategies to suppress hematologic toxicity from PARPi. The screen revealed that single-guide RNAs targeting the serine/threonine kinase checkpoint kinase 2 (CHK2) were enriched following olaparib treatment. Genetic or pharmacologic inhibition of CHK2-blunted PARPi response in lymphoid and myeloid cell lines, and in primary murine pre-B/pro-B cells. Using a Cas9 base editor, we found that blocking CHK2-mediated phosphorylation of p53 also impaired olaparib response. Our results identify the p53 pathway as a major determinant of the acute response to PARPi in normal blood cells and demonstrate that targeting CHK2 can short circuit this response. Cotreatment with a CHK2 inhibitor did not antagonize olaparib response in ovarian cancer cell lines. Selective inhibition of CHK2 may spare blood cells from the toxic influence of PARPi and broaden the utility of these drugs. Implications: We reveal that genetic or pharmacologic inhibition of CHK2 may offer a way to alleviate the toxic influence of PARPi in the hematologic system. This article is featured in Highlights of This Issue, [p. 1249][1] [1]: /lookup/volpage/19/1249?iss=8

中文翻译：

---

CHK2 抑制提供了一种抑制 PARP 抑制剂引起的血液毒性的策略

使用 PARP 抑制剂 (PARPi) 治疗的癌症患者会出现各种副作用，其中血液学毒性最为常见。用奥拉帕尼对小鼠进行短期治疗会导致网织红细胞、B 细胞祖细胞和未成熟胸腺细胞耗竭，而长期治疗会导致更广泛的骨髓抑制。我们进行了针对 Eμ-Myc pre-B 淋巴瘤细胞系中的 DNA 修复基因的 CRISPR/Cas9 筛选，以此来确定抑制 PARPi 的血液学毒性的策略。筛选显示，在奥拉帕尼治疗后，靶向丝氨酸/苏氨酸激酶检查点激酶 2 (CHK2) 的单向导 RNA 被富集。CHK2 减弱的 PARPi 反应在淋巴和骨髓细胞系以及原代鼠前 B/pro-B 细胞中的遗传或药理学抑制。使用 Cas9 碱基编辑器，我们发现阻断 CHK2 介导的 p53 磷酸化也会损害奥拉帕尼的反应。我们的结果将 p53 通路确定为正常血细胞中对 PARPi 的急性反应的主要决定因素，并证明靶向 CHK2 可以使这种反应短路。与 CHK2 抑制剂共同治疗不会拮抗卵巢癌细胞系中的奥拉帕尼反应。选择性抑制 CHK2 可以使血细胞免受 PARPi 的毒性影响，并扩大这些药物的用途。启示：我们揭示了 CHK2 的遗传或药理学抑制可能提供一种减轻 PARPi 在血液系统中的毒性影响的方法。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 我们的结果将 p53 通路确定为正常血细胞中对 PARPi 的急性反应的主要决定因素，并证明靶向 CHK2 可以使这种反应短路。与 CHK2 抑制剂共同治疗不会拮抗卵巢癌细胞系中的奥拉帕尼反应。选择性抑制 CHK2 可以使血细胞免受 PARPi 的毒性影响，并扩大这些药物的用途。启示：我们揭示了 CHK2 的遗传或药理学抑制可能提供一种减轻 PARPi 在血液系统中的毒性影响的方法。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 我们的结果将 p53 通路确定为正常血细胞中对 PARPi 的急性反应的主要决定因素，并证明靶向 CHK2 可以使这种反应短路。与 CHK2 抑制剂共同治疗不会拮抗卵巢癌细胞系中的奥拉帕尼反应。选择性抑制 CHK2 可以使血细胞免受 PARPi 的毒性影响，并扩大这些药物的用途。启示：我们揭示了 CHK2 的遗传或药理学抑制可能提供一种减轻 PARPi 在血液系统中的毒性影响的方法。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 与 CHK2 抑制剂共同治疗不会拮抗卵巢癌细胞系中的奥拉帕尼反应。选择性抑制 CHK2 可以使血细胞免受 PARPi 的毒性影响，并扩大这些药物的用途。启示：我们揭示了 CHK2 的遗传或药理学抑制可能提供一种减轻 PARPi 在血液系统中的毒性影响的方法。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 与 CHK2 抑制剂共同治疗不会拮抗卵巢癌细胞系中的奥拉帕尼反应。选择性抑制 CHK2 可以使血细胞免受 PARPi 的毒性影响，并扩大这些药物的用途。启示：我们揭示了 CHK2 的遗传或药理学抑制可能提供一种减轻 PARPi 在血液系统中的毒性影响的方法。这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8 这篇文章被收录在本期的亮点中，[p. 1249][1][1]：/lookup/volpage/19/1249?iss=8