By treating genetic variants as instrumental variables (IVs), two‐sample Mendelian randomization (MR) methods detect genetically regulated risk exposures for complex diseases using only summary statistics. When considering gene expression as exposure in transcriptome‐wide MR (TWMR) analyses, the eQTLs (expression‐quantitative‐trait‐loci) may have pleiotropic effects or be correlated with variants that have effects on disease not via expression, and the presence of those invalid IVs would lead to biased inference. Moreover, the number of eQTLs as IVs for a gene is generally limited, making the detection of invalid IVs challenging. We propose a method, “MR‐MtRobin,” for accurate TWMR inference in the presence of invalid IVs. By leveraging multi‐tissue eQTL data in a mixed model, the proposed method makes identifiable the IV‐specific random effects due to pleiotropy from estimation errors of eQTL summary statistics, and can provide accurate inference on the dependence (fixed effects) between eQTL and GWAS (genome‐wide association study) effects in the presence of invalid IVs. Moreover, our method can improve power and precision in inference by selecting cross‐tissue eQTLs as IVs that have improved consistency of effects across eQTL and GWAS data. We applied MR‐MtRobin to detect genes associated with schizophrenia risk by integrating summary‐level data from the Psychiatric Genomics Consortium and the Genotype‐Tissue Expression project (V8).

中文翻译：

---

将 GWAS 与多组织 eQTL 汇总统计相结合的稳健的双样本转录组范围孟德尔随机化方法

通过将遗传变异视为工具变量 (IV)，双样本孟德尔随机化 (MR) 方法仅使用汇总统计数据来检测复杂疾病的遗传调控风险暴露。当将基因表达视为转录组范围的 MR (TWMR) 分析中的暴露时，eQTL（表达-数量-性状-基因座）可能具有多效性或与不通过表达对疾病产生影响的变体相关，并且存在那些无效的 IV 会导致有偏见的推断。此外，作为基因 IV 的 eQTL 数量通常是有限的，这使得无效 IV 的检测具有挑战性。我们提出了一种方法“MR-MtRobin”，用于在存在无效 IV 的情况下进行准确的 TWMR 推理。通过在混合模型中利用多组织 eQTL 数据，所提出的方法可以从 eQTL 汇总统计的估计误差中识别出由于多效性导致的 IV 特异性随机效应，并且可以在存在无效的 IV。此外，我们的方法可以通过选择跨组织 eQTL 作为 IV 来提高推理能力和精度，从而提高跨组织 eQTL 和 GWAS 数据的效果一致性。我们应用 MR-MtRobin 通过整合来自 Psychiatric Genomics Consortium 和 Genotype-Tissue Expression project (V8) 的汇总级数据来检测与精神分裂症风险相关的基因。并且可以在存在无效 IV 的情况下准确推断 eQTL 和 GWAS（全基因组关联研究）效应之间的依赖性（固定效应）。此外，我们的方法可以通过选择跨组织 eQTL 作为 IV 来提高推理能力和精度，从而提高跨组织 eQTL 和 GWAS 数据的效果一致性。我们应用 MR-MtRobin 通过整合来自 Psychiatric Genomics Consortium 和 Genotype-Tissue Expression project (V8) 的汇总级数据来检测与精神分裂症风险相关的基因。并且可以在存在无效 IV 的情况下准确推断 eQTL 和 GWAS（全基因组关联研究）效应之间的依赖性（固定效应）。此外，我们的方法可以通过选择跨组织 eQTL 作为 IV 来提高推理能力和精度，从而提高跨组织 eQTL 和 GWAS 数据的效果一致性。我们应用 MR-MtRobin 通过整合来自 Psychiatric Genomics Consortium 和 Genotype-Tissue Expression project (V8) 的汇总级数据来检测与精神分裂症风险相关的基因。