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Structural basis for Clostridium perfringens enterotoxin targeting of claudins at tight junctions in mammalian gut [Biophysics and Computational Biology]
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.412 ) Pub Date : 2021-04-13 , DOI: 10.1073/pnas.2024651118
Alex J. Vecchio, Sewwandi S. Rathnayake, Robert M. Stroud

The bacterium Clostridium perfringens causes severe, sometimes lethal gastrointestinal disorders in humans, including enteritis and enterotoxemia. Type F strains produce an enterotoxin (CpE) that causes the third most common foodborne illness in the United States. CpE induces gut breakdown by disrupting barriers at cell–cell contacts called tight junctions (TJs), which are formed and maintained by claudins. Targeted binding of CpE to specific claudins, encoded by its C-terminal domain (cCpE), loosens TJ barriers to trigger molecular leaks between cells. Cytotoxicity results from claudin-bound CpE complexes forming pores in cell membranes. In mammalian tissues, ∼24 claudins govern TJ barriers—but the basis for CpE’s selective targeting of claudins in the gut was undetermined. We report the structure of human claudin-4 in complex with cCpE, which reveals that enterotoxin targets a motif conserved in receptive claudins and how the motif imparts high-affinity CpE binding to these but not other subtypes. The structural basis of CpE targeting is supported by binding affinities, kinetics, and half-lives of claudin–enterotoxin complexes and by the cytotoxic effects of CpE on claudin-expressing cells. By correlating the binding residence times of claudin–CpE complexes we determined to claudin expression patterns in the gut, we uncover that the primary CpE receptors differ in mice and humans due to sequence changes in the target motif. These findings provide the molecular and structural element CpE employs for subtype-specific targeting of claudins during pathogenicity of C. perfringens in the gut and a framework for new strategies to treat CpE-based illnesses in domesticated mammals and humans.



中文翻译:

产气荚膜梭菌肠毒素靶向哺乳动物肠道紧密连接处claudins的结构基础[生物物理学和计算生物学]

细菌产气荚膜梭菌在人类中引起严重的,有时是致命的胃肠道疾病,包括肠炎和肠毒血症。F型菌株产生一种肠毒素(CpE),引起美国第三大食源性疾病。CpE通过破坏细胞间接触的屏障(称为紧密连接(TJs))来诱导肠道破坏,紧密连接是由claudins形成并维持的。CpE与由其C末端域(cCpE)编码的特定claudins的靶向结合,可放松TJ壁垒,从而触发细胞之间的分子泄漏。细胞毒性是由claudin结合的CpE复合物在细胞膜上形成孔引起的。在哺乳动物组织中,约有24种claudins控制着TJ壁垒,但是CpE选择性靶向肠中claudins的基础还不确定。我们报道了与cCpE复合的人claudin-4的结构,这表明肠毒素靶向的是受体claudins中保守的基序,并且该基序如何赋予与这些亚型的高亲和力CpE结合,而不与其他亚型结合。CpE靶向的结构基础由claudin-肠毒素复合物的结合亲和力,动力学和半衰期以及CpE对表达claudin的细胞的细胞毒性作用所支持。通过关联claudin-CpE复合物的结合停留时间,我们确定了肠道中claudin的表达模式,我们发现由于靶基序的序列变化,小鼠和人类的主要CpE受体有所不同。这些发现为CpE在致病性过程中用于claudins的亚型特异性靶向提供了分子和结构元素。CpE靶向的结构基础由claudin-肠毒素复合物的结合亲和力,动力学和半衰期以及CpE对表达claudin的细胞的细胞毒性作用所支持。通过关联claudin-CpE复合物的结合停留时间,我们确定了肠道中claudin的表达模式,我们发现由于靶基序的序列变化,小鼠和人类的主要CpE受体有所不同。这些发现为CpE在致病性过程中用于claudins的亚型特异性靶向提供了分子和结构元素。CpE靶向的结构基础由claudin-肠毒素复合物的结合亲和力,动力学和半衰期以及CpE对表达claudin的细胞的细胞毒性作用所支持。通过关联claudin-CpE复合物的结合停留时间,我们确定了肠道中claudin的表达模式,我们发现由于靶基序的序列变化,小鼠和人类的主要CpE受体有所不同。这些发现为CpE在致病性过程中用于claudins的亚型特异性靶向提供了分子和结构元素。通过关联claudin-CpE复合物的结合停留时间,我们确定了肠道中claudin的表达模式,我们发现由于靶基序的序列变化,小鼠和人类的主要CpE受体有所不同。这些发现为CpE在致病性过程中用于claudins的亚型特异性靶向提供了分子和结构元素。通过关联claudin-CpE复合物的结合停留时间,我们确定了肠道中claudin的表达模式,我们发现由于靶基序的序列变化,小鼠和人类的主要CpE受体有所不同。这些发现为CpE在致病性过程中用于claudins的亚型特异性靶向提供了分子和结构元素。肠道产气荚膜梭菌和治疗驯养的哺乳动物和人类中基于CpE的疾病的新策略框架。

更新日期:2021-04-06
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