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Structural basis for GTP-induced dimerization and antiviral function of guanylate-binding proteins [Microbiology]
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( IF 9.412 ) Pub Date : 2021-04-13 , DOI: 10.1073/pnas.2022269118
Wen Cui, Elisabeth Braun, Wei Wang, Jinhong Tang, Yanyan Zheng, Benjamin Slater, Na Li, Cheng Chen, Qingxiang Liu, Bin Wang, Xiu Li, Yinkai Duan, Yunjie Xiao, Ruijiao Ti, Dominik Hotter, Xiaoyun Ji, Lei Zhang, Jun Cui, Yong Xiong, Daniel Sauter, Zefang Wang, Frank Kirchhoff, Haitao Yang

Guanylate-binding proteins (GBPs) form a family of dynamin-related large GTPases which mediate important innate immune functions. They were proposed to form oligomers upon GTP binding/hydrolysis, but the molecular mechanisms remain elusive. Here, we present crystal structures of C-terminally truncated human GBP5 (hGBP51–486), comprising the large GTPase (LG) and middle (MD) domains, in both its nucleotide-free monomeric and nucleotide-bound dimeric states, together with nucleotide-free full-length human GBP2. Upon GTP-loading, hGBP51–486 forms a closed face-to-face dimer. The MD of hGBP5 undergoes a drastic movement relative to its LG domain and forms extensive interactions with the LG domain and MD of the pairing molecule. Disrupting the MD interface (for hGBP5) or mutating the hinge region (for hGBP2/5) impairs their ability to inhibit HIV-1. Our results point to a GTP-induced dimerization mode that is likely conserved among all GBP members and provide insights into the molecular determinants of their antiviral function.



中文翻译:

GTP诱导鸟苷酸结合蛋白的二聚化和抗病毒功能的结构基础[微生物学]

鸟苷酸结合蛋白(GBP)形成了与动力相关的大GTP酶家族,它们介导重要的先天免疫功能。提议它们在GTP结合/水解时形成低聚物,但分子机理仍然难以捉摸。在这里,我们介绍C末端截短的人GBP5(hGBP5 1–486)的晶体结构,包括大的GTPase(LG)和中间的(MD)域,其无核苷酸单体状态和核苷酸结合二聚体状态,以及无核苷酸的全长人GBP2。加载GTP时,hGBP5 1–486形成一个封闭的面对面的二聚体。hGBP5的MD相对于其LG结构域经历了剧烈的运动,并与LG结构域和配对分子的MD形成了广泛的相互作用。破坏MD接口(对于hGBP5)或突变铰链区(对于hGBP2 / 5)会削弱其抑制HIV-1的能力。我们的研究结果表明,GTP诱导的二聚化模式可能在所有GBP成员中都保守,并提供了有关其抗病毒功能的分子决定因素的见解。

更新日期:2021-04-06
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