SARS-CoV-2 has emerged as a major threat to global public health, resulting in global societal and economic disruptions. Here, we investigate the intramolecular and intermolecular RNA interactions of wildtype (WT) and a mutant (Δ382) SARS-CoV-2 virus in cells using high throughput structure probing on Illumina and Nanopore platforms. We identified twelve potentially functional structural elements within the SARS-CoV-2 genome, observed that identical sequences can fold into divergent structures on different subgenomic RNAs, and that WT and Δ382 virus genomes can fold differently. Proximity ligation sequencing experiments identified hundreds of intramolecular and intermolecular pair-wise interactions within the virus genome and between virus and host RNAs. SARS-CoV-2 binds strongly to mitochondrial and small nucleolar RNAs and is extensively 2'-O-methylated. 2'-O-methylation sites in the virus genome are enriched in the untranslated regions and are associated with increased pair-wise interactions. SARS-CoV-2 infection results in a global decrease of 2'-O-methylation sites on host mRNAs, suggesting that binding to snoRNAs could be a pro-viral mechanism to sequester methylation machinery from host RNAs towards the virus genome. Collectively, these studies deepen our understanding of the molecular basis of SARS-CoV-2 pathogenicity, cellular factors important during infection and provide a platform for targeted therapy.

中文翻译：

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体内SARS-CoV-2相互作用的全面定位揭示了功能性病毒-宿主相互作用

SARS-CoV-2已成为对全球公共卫生的主要威胁，导致了全球社会和经济动荡。在这里，我们使用Illumina和Nanopore平台上的高通量结构研究细胞中野生型（WT）和突变体（Δ382）SARS-CoV-2病毒的分子内和分子间RNA相互作用。我们确定了SARS-CoV-2基因组中的十二种潜在功能性结构元件，观察到相同的序列可以折叠成不同亚基因组RNA上的不同结构，而WT和Δ382病毒基因组可以以不同的方式折叠。邻近连接测序实验确定了病毒基因组内以及病毒与宿主RNA之间的数百种分子内和分子间成对相互作用。SARS-CoV-2与线粒体和小核仁RNA牢固结合，并且广泛存在于2' -O-甲基化。病毒基因组中的2'-O-甲基化位点富含非翻译区域，并与成对的相互作用增加。SARS-CoV-2感染导致宿主mRNA的2'-O-甲基化位点整体减少，这表明与snoRNA的结合可能是将甲基化机制从宿主RNA隔离到病毒基因组的一种前病毒机制。这些研究共同加深了我们对SARS-CoV-2致病性的分子基础，感染期间重要的细胞因子的了解，并为靶向治疗提供了平台。这表明与snoRNA的结合可能是将甲基化机制从宿主RNA分离到病毒基因组的一种前病毒机制。这些研究共同加深了我们对SARS-CoV-2致病性的分子基础，感染期间重要的细胞因子的了解，并为靶向治疗提供了平台。这表明与snoRNA的结合可能是将甲基化机制从宿主RNA分离到病毒基因组的一种前病毒机制。这些研究共同加深了我们对SARS-CoV-2致病性的分子基础，感染期间重要的细胞因子的了解，并为靶向治疗提供了平台。