Abstract

The parvulin PIN1 (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1), is the only enzyme capable of isomerizing prolines of phospho-Serine/Threonine-Proline motifs. PIN1 binds to a subset of proteins and plays an essential role in regulating protein function post-phosphorylation control. Furthermore, the activity of PIN1 regulates the outcome of the signalling of proline-directed kinases (e.g. MAPK, CDK, or GSK3) and thus regulates cell proliferation and cell survival. For these reasons, PIN1 inhibitors are interesting since they may have therapeutic implications for cancer. Several authors have already reported that the non-structural point mutation Trp34Ala prevents PIN1 from interacting with its downstream effector proteins. In this work, we characterized PIN1 structurally, intending to explore new inhibition targets for the rational design of pharmacological activity compounds. Through a conformational diversity analysis of PIN1, we identified and characterized a highly specific druggable pocket around the residue Trp34. This pocket was used in a high-throughput docking screening of 450,000 drug-like compounds, and the top 10 were selected for re-docking studies on the previously used conformers. Finally, we evaluated the binding of each compound by thermal shift assay and found four molecules with a high affinity for PIN1 and potential inhibitory activity. Through this strategy, we achieved novel drug candidates with the ability to interfere with the phosphorylation-dependent actions of PIN1 and with potential applications in the treatment of cancer.

Communicated by Ramaswamy H. Sarma

摘要

parvulin PIN1（肽基-脯氨酰顺反异构酶 NIMA-interacting 1）是唯一能够将磷酸-丝氨酸/苏氨酸-脯氨酸基序的脯氨酸异构化的酶。PIN1 与蛋白质子集结合，并在调节蛋白质功能后磷酸化控制中发挥重要作用。此外，PIN1 的活性调节脯氨酸定向激酶（例如 MAPK、CDK 或 GS​​K3）信号传导的结果，从而调节细胞增殖和细胞存活。由于这些原因，PIN1 抑制剂很有趣，因为它们可能对癌症有治疗意义。几位作者已经报道了非结构点突变 Trp34Ala 阻止 PIN1 与其下游效应蛋白相互作用。在这项工作中，我们在结构上描述了 PIN1，旨在探索新的抑制靶点，以合理设计药理活性化合物。通过对 PIN1 的构象多样性分析，我们在残基 Trp34 周围鉴定并表征了一个高度特异性的可药用口袋。该口袋用于对 450,000 种药物样化合物进行高通量对接筛选，并选出前 10 名用于先前使用的构象异构体的重新对接研究。最后，我们通过热位移分析评估了每种化合物的结合，发现了四种对 PIN1 具有高亲和力和潜在抑制活性的分子。通过这种策略，我们获得了能够干扰 PIN1 的磷酸化依赖性作用并在癌症治疗中具有潜在应用的新型候选药物。通过对 PIN1 的构象多样性分析，我们在残基 Trp34 周围鉴定并表征了一个高度特异性的可药用口袋。该口袋用于对 450,000 种药物样化合物进行高通量对接筛选，并选出前 10 名用于先前使用的构象异构体的重新对接研究。最后，我们通过热位移分析评估了每种化合物的结合，发现了四种对 PIN1 具有高亲和力和潜在抑制活性的分子。通过这种策略，我们获得了能够干扰 PIN1 的磷酸化依赖性作用并在癌症治疗中具有潜在应用的新型候选药物。通过对 PIN1 的构象多样性分析，我们在残基 Trp34 周围鉴定并表征了一个高度特异性的可药用口袋。该口袋用于对 450,000 种药物样化合物进行高通量对接筛选，并选出前 10 名用于先前使用的构象异构体的重新对接研究。最后，我们通过热位移分析评估了每种化合物的结合，发现了四种对 PIN1 具有高亲和力和潜在抑制活性的分子。通过这种策略，我们获得了能够干扰 PIN1 的磷酸化依赖性作用并在癌症治疗中具有潜在应用的新型候选药物。该口袋用于对 450,000 种药物样化合物进行高通量对接筛选，并选出前 10 名用于先前使用的构象异构体的重新对接研究。最后，我们通过热位移分析评估了每种化合物的结合，发现了四种对 PIN1 具有高亲和力和潜在抑制活性的分子。通过这种策略，我们获得了能够干扰 PIN1 的磷酸化依赖性作用并在癌症治疗中具有潜在应用的新型候选药物。该口袋用于对 450,000 种药物样化合物进行高通量对接筛选，并选出前 10 名用于先前使用的构象异构体的重新对接研究。最后，我们通过热位移分析评估了每种化合物的结合，发现了四种对 PIN1 具有高亲和力和潜在抑制活性的分子。通过这种策略，我们获得了能够干扰 PIN1 的磷酸化依赖性作用并在癌症治疗中具有潜在应用的新型候选药物。

由 Ramaswamy H. Sarma 传达