We developed an amorphous solid dispersion (ASD) of the poorly water-soluble molecule niclosamide that achieved a more than two-fold increase in bioavailability. Notably, this niclosamide ASD formulation increased the apparent drug solubility about 60-fold relative to the crystalline material due to the generation of nanoparticles. Niclosamide is a weakly acidic drug, Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II, and a poor glass former with low bioavailability in vivo. Hot-melt extrusion is a high-throughput manufacturing method commonly used in the development of ASDs for increasing the apparent solubility and bioavailability of poorly water-soluble compounds. We utilized the polymer poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) (PVP–VA) to manufacture niclosamide ASDs by extrusion. Samples were analyzed based on their microscopic and macroscopic behavior and their intermolecular interactions, using differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), nuclear magnetic resonance (NMR), Fourier-transform infrared (FTIR), and dynamic light scattering (DLS). The niclosamide ASD generated nanoparticles with a mean particle size of about 100 nm in FaSSIF media. In a side-by-side diffusion test, these nanoparticles produced a four-fold increase in niclosamide diffusion. We successfully manufactured amorphous extrudates of the poor glass former niclosamide that showed remarkable in vitro dissolution and diffusion performance. These in vitro tests were translated to a rat model that also showed an increase in oral bioavailability.

中文翻译：

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非晶态固体分散体和纳米粒子对体外溶出和体内测试的贡献：以氯硝酰胺为例

我们开发了水溶性差的分子尼克洛沙胺的无定形固体分散体（ASD），其生物利​​用度提高了两倍以上。值得注意的是，由于产生了纳米颗粒，该尼克洛酰胺ASD制剂相对于结晶材料将表观药物溶解度提高了约60倍。Niclosamide是一种弱酸性药物，属于生物制药分类系统（BCS）II类，是一种不良的玻璃成型剂，体内生物利用度较低。热熔挤出是高通量的制造方法，通常用于ASD的开发中，以提高水溶性差的化合物的表观溶解度和生物利用度。我们利用聚合物聚（1-乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚）（PVP–VA）通过挤出生产烟酰胺ASD。使用差示扫描量热法（DSC），X射线衍射（XRD），核磁共振（NMR），傅里叶变换红外（FTIR）和动态光散射，根据样品的微观和宏观行为以及分子间的相互作用对样品进行分析（DLS）。烟酰胺ASD在FaSSIF介质中生成的纳米粒子平均粒径约为100 nm。在并排扩散测试中，这些纳米粒子使尼克洛酰胺的扩散增加了四倍。我们成功地制造了劣质玻璃前体尼克洛酰胺的无定形挤出物，该无定形挤出物在体外具有出色的溶解和扩散性能。这些体外测试被翻译成大鼠模型，该模型也显示出口服生物利用度的增加。使用差示扫描量热法（DSC），X射线衍射（XRD），核磁共振（NMR），傅立叶变换红外（FTIR）和动态光散射（DLS）。烟酰胺ASD在FaSSIF介质中生成的纳米粒子平均粒径约为100 nm。在并排扩散测试中，这些纳米粒子使尼克洛酰胺的扩散增加了四倍。我们成功地制造了劣质玻璃前体尼克洛酰胺的无定形挤出物，该无定形挤出物在体外具有出色的溶解和扩散性能。这些体外测试被翻译成大鼠模型，该模型也显示出口服生物利用度的增加。使用差示扫描量热法（DSC），X射线衍射（XRD），核磁共振（NMR），傅立叶变换红外（FTIR）和动态光散射（DLS）。烟酰胺ASD在FaSSIF介质中生成的纳米粒子平均粒径约为100 nm。在并排扩散测试中，这些纳米粒子使尼克洛酰胺的扩散增加了四倍。我们成功地制造了劣质玻璃前体尼克洛酰胺的无定形挤出物，该无定形挤出物在体外具有出色的溶解和扩散性能。这些体外测试被翻译成大鼠模型，该模型也显示出口服生物利用度的增加。烟酰胺ASD在FaSSIF介质中生成的纳米粒子平均粒径约为100 nm。在并排扩散测试中，这些纳米粒子使尼克洛酰胺的扩散增加了四倍。我们成功地制造了劣质玻璃前体尼克洛酰胺的无定形挤出物，该无定形挤出物在体外具有出色的溶解和扩散性能。这些体外测试被翻译成大鼠模型，该模型也显示出口服生物利用度的增加。烟酰胺ASD在FaSSIF介质中生成的纳米粒子平均粒径约为100 nm。在并排扩散测试中，这些纳米粒子使尼克洛酰胺的扩散增加了四倍。我们成功地制造了劣质玻璃前体尼克洛酰胺的无定形挤出物，该无定形挤出物在体外具有出色的溶解和扩散性能。这些体外测试被翻译成大鼠模型，该模型也显示出口服生物利用度的增加。