Friedreich ataxia (FA) is a neurodegenerative disease caused by the deficiency of frataxin, a mitochondrial protein. In primary cultures of dorsal root ganglia neurons, we showed that frataxin depletion resulted in decreased levels of the mitochondrial calcium exchanger NCLX, neurite degeneration and apoptotic cell death. Here, we describe that frataxin-deficient dorsal root ganglia neurons display low levels of ferredoxin 1 (FDX1), a mitochondrial Fe/S cluster-containing protein that interacts with frataxin and, interestingly, is essential for the synthesis of calcitriol, the active form of vitamin D. We provide data that calcitriol supplementation, used at nanomolar concentrations, is able to reverse the molecular and cellular markers altered in DRG neurons. Calcitriol is able to recover both FDX1 and NCLX levels and restores mitochondrial membrane potential indicating an overall mitochondrial function improvement. Accordingly, reduction in apoptotic markers and neurite degeneration was observed and, as a result, cell survival was also recovered. All these beneficial effects would be explained by the finding that calcitriol is able to increase the mature frataxin levels in both, frataxin-deficient DRG neurons and cardiomyocytes; remarkably, this increase also occurs in lymphoblastoid cell lines derived from FA patients. In conclusion, these results provide molecular bases to consider calcitriol for an easy and affordable therapeutic approach for FA patients.

中文翻译：

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骨化三醇增加弗里德赖希共济失调细胞模型中的frataxin水平并恢复线粒体功能

Friedreich共济失调（FA）是由线粒体蛋白frataxin缺乏引起的神经退行性疾病。在背根神经节神经元的原代培养中，我们表明，frataxin耗竭导致线粒体钙交换剂NCLX水平降低，神经突变性和凋亡细胞死亡。在这里，我们描述了frataxin缺陷型背根神经节神经元显示低水平的ferredoxin 1（FDX1），它是一种与frataxin相互作用的线粒体含Fe / S簇的蛋白质，有趣的是，对于骨化三醇（活性形式）的合成必不可少我们提供的数据表明，以纳摩尔浓度使用的骨化三醇补充剂能够逆转DRG神经元中改变的分子和细胞标记。骨化三醇能够恢复FDX1和NCLX的水平，并恢复线粒体膜电位，表明线粒体功能全面改善。因此，观察到凋亡标志物减少和神经突变性，结果还恢复了细胞存活。所有这些有益的作用可以通过发现钙三醇能够增加缺乏维生素A的DRG神经元和心肌细胞中成熟的维生素A的水平来解释。值得注意的是，这种增加也发生在源自FA患者的淋巴母细胞系中。总之，这些结果为考虑钙三三醇作为FA患者的简便且负担得起的治疗方法提供了分子基础。观察到凋亡标志物减少和神经突变性降低，结果还恢复了细胞存活。所有这些有益的作用可以通过发现钙三醇能够增加缺乏维生素A的DRG神经元和心肌细胞中成熟的维生素A的水平来解释。明显地，这种增加也发生在源自FA患者的淋巴母细胞系中。总之，这些结果为考虑钙三三醇作为FA患者的简便且负担得起的治疗方法提供了分子基础。观察到凋亡标志物减少和神经突变性降低，结果还恢复了细胞存活。所有这些有益的作用可以通过发现钙三醇能够增加缺乏维生素A的DRG神经元和心肌细胞中成熟的维生素A的水平来解释。明显地，这种增加也发生在源自FA患者的淋巴母细胞系中。总之，这些结果为考虑钙三三醇作为FA患者的简便且负担得起的治疗方法提供了分子基础。这种增加也发生在源自FA患者的淋巴母细胞细胞系中。总之，这些结果为考虑钙三三醇作为FA患者的简便且负担得起的治疗方法提供了分子基础。这种增加也发生在源自FA患者的淋巴母细胞细胞系中。总之，这些结果为考虑钙三三醇作为FA患者的简便且负担得起的治疗方法提供了分子基础。