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Snai1-induced partial epithelial–mesenchymal transition orchestrates p53–p21-mediated G2/M arrest in the progression of renal fibrosis via NF-κB-mediated inflammation
Cell Death & Disease ( IF 9 ) Pub Date : 2021-01-05 , DOI: 10.1038/s41419-020-03322-y
Ruochen Qi 1, 2, 3 , Jiyan Wang 2, 3 , Yamei Jiang 1, 2, 3 , Yue Qiu 2, 3 , Ming Xu 1, 3 , Ruiming Rong 1, 3, 4 , Tongyu Zhu 1, 3
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Renal fibrosis is the common feature of all progressive kidney diseases and exerts great burden on public health worldwide. The maladaptive repair mechanism of tubular epithelial cells, an important mediator of renal fibrogenesis, manifests with partial epithelial–mesenchymal transition (EMT) and cell cycle arrest. The aim of this study is to investigate the possible correlation between partial EMT and cell cycle arrest, and elucidate the underlying mechanism. We examined human kidney allograft samples with interstitial fibrosis and three mice renal fibrosis models, unilateral ureter obstruction (UUO), ischemia–reperfusion injury, and Adriamycin nephropathy. The partial EMT process and p53–p21 axis were elevated in both human allograft with interstitial fibrosis, as well as three mice renal fibrosis models, and showed a time-dependent increase as fibrosis progressed in the UUO model. Snai1 controlled the partial EMT process, and led to parallel changes in renal fibrosis, G2/M arrest, and inflammation. p53–p21 axis arrested cell cycle at G2/M, and prompted partial EMT and fibrosis together with inflammation. NF-κB inhibitor Bay11-7082 disrupted the reciprocal loop between Snai1-induced partial EMT and p53–p21-mediated G2/M arrest. We demonstrated the reciprocal loop between partial EMT and G2/M arrest of TECs during renal fibrogenesis and revealed NF-κB-mediated inflammatory response as the underlying mechanism. This study suggests that targeting NF-κB might be a plausible therapeutic strategy to disrupt the reciprocal loop between partial EMT and G2/M arrest, therefore alleviating renal fibrosis.



中文翻译:

Snai1 诱导的部分上皮-间质转化通过 NF-κB 介导的炎症协调 p53-p21 介导的 G2/M 期阻滞在肾纤维化进程中

肾纤维化是所有进行性肾脏疾病的共同特征,对全球公共卫生造成巨大负担。肾小管上皮细胞的适应不良修复机制是肾纤维化的重要介质,表现为部分上皮-间质转化 (EMT) 和细胞周期停滞。本研究旨在探讨部分 EMT 与细胞周期停滞之间可能存在的相关性,并阐明其潜在机制。我们检查了具有间质纤维化和三种小鼠肾纤维化模型、单侧输尿管梗阻 (UUO)、缺血再灌注损伤和阿霉素肾病的人肾同种异体移植样本。部分 EMT 过程和 p53-p21 轴在具有间质纤维化的人类同种异体移植物以及三种小鼠肾纤维化模型中均升高,并且随着 UUO 模型中纤维化的进展显示出时间依赖性增加。Snai1 控制部分 EMT 过程,并导致肾纤维化、G2/M 停滞和炎症的平行变化。p53–p21 轴使细胞周期停滞在 G2/M,并促使部分 EMT 和纤维化以及炎症。NF-κB 抑制剂 Bay11-7082 破坏了 Snai1 诱导的部分 EMT 和 p53–p21 介导的 G2/M 停滞之间的相互循环。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。Snai1 控制部分 EMT 过程,并导致肾纤维化、G2/M 停滞和炎症的平行变化。p53–p21 轴使细胞周期停滞在 G2/M,并促使部分 EMT 和纤维化以及炎症。NF-κB 抑制剂 Bay11-7082 破坏了 Snai1 诱导的部分 EMT 和 p53–p21 介导的 G2/M 停滞之间的相互循环。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。Snai1 控制部分 EMT 过程,并导致肾纤维化、G2/M 停滞和炎症的平行变化。p53–p21 轴使细胞周期停滞在 G2/M,并促使部分 EMT 和纤维化以及炎症。NF-κB 抑制剂 Bay11-7082 破坏了 Snai1 诱导的部分 EMT 和 p53–p21 介导的 G2/M 停滞之间的相互循环。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。p53–p21 轴使细胞周期停滞在 G2/M,并促使部分 EMT 和纤维化以及炎症。NF-κB 抑制剂 Bay11-7082 破坏了 Snai1 诱导的部分 EMT 和 p53–p21 介导的 G2/M 停滞之间的相互循环。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。p53–p21 轴使细胞周期停滞在 G2/M,并促使部分 EMT 和纤维化以及炎症。NF-κB 抑制剂 Bay11-7082 破坏了 Snai1 诱导的部分 EMT 和 p53–p21 介导的 G2/M 停滞之间的相互循环。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。我们证明了肾纤维化过程中 TEC 的部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,并揭示了 NF-κB 介导的炎症反应是其潜在机制。这项研究表明,靶向 NF-κB 可能是一种合理的治疗策略,可以破坏部分 EMT 和 G2/M 停滞之间的相互循环,从而减轻肾纤维化。

更新日期:2021-01-08
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