As the underlying pathophysiology of progressive forms of multiple sclerosis (MS) remains unclear, current treatment strategies are inadequate. Progressive MS is associated with increased oxidative stress and neuronal damage in lesions along with an extensive representation of activated microglia/macrophages. To target these disease mechanisms, we tested the novel combination of generic medications, hydroxychloroquine (HCQ), and indapamide, in tissue culture and in mice. HCQ is an anti-malarial medication found to inhibit microglial activation and to ameliorate disease activity in experimental autoimmune encephalomyelitis. We are currently completing a phase II trial of HCQ in primary progressive MS (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02913157). Indapamide is an antihypertensive previously discovered in our laboratory drug screen to be an anti-oxidant. As these medications have a different spectrum of activities on disease mechanisms relevant to progressive MS, their use in combination may be more effective than either alone. We thus sought preclinical data for the effectiveness of this combination. In vitro, indapamide had robust hydroxyl scavenging activity, while HCQ and indapamide alone and in combination protected against iron-induced neuronal killing; TNF-α levels in activated microglia were reduced by either drug alone, without additional combination effects. In mice with a lysolecithin lesion that manifests demyelination and axonal loss in the spinal cord, the combination but not individual treatment of HCQ and indapamide reduced CD68⁺ microglia/macrophage representation in lesions, attenuated axonal injury, and lowered levels of lipid peroxidation. Our study supports the combination of indapamide and HCQ as a new treatment strategy targeting multiple facets of progressive MS.

由于进行性多发性硬化症 (MS) 的潜在病理生理学仍不清楚，目前的治疗策略是不够的。进展性 MS 与损伤中氧化应激和神经元损伤的增加以及激活的小胶质细胞/巨噬细胞的广泛表现有关。为了针对这些疾病机制，我们在组织培养和小鼠中测试了仿制药、羟氯喹 (HCQ) 和吲达帕胺的新型组合。HCQ 是一种抗疟疾药物，被发现可抑制小胶质细胞激活并改善实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病活动。我们目前正在完成 HCQ 在原发性进展型 MS 中的 II 期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02913157）。吲达帕胺是一种抗高血压药，之前在我们的实验室药物筛选中发现是一种抗氧化剂。由于这些药物对与进展性 MS 相关的疾病机制具有不同的活动范围，因此它们联合使用可能比单独使用更有效。因此，我们为这种组合的有效性寻找了临床前数据。在体外，吲达帕胺具有强大的羟基清除活性，而 HCQ 和吲达帕胺单独或联合使用可防止铁诱导的神经元杀伤；单独使用任一种药物都降低了活化小胶质细胞中的 TNF-α 水平，没有额外的联合作用。在溶血卵磷脂损伤的小鼠中，表现出脊髓脱髓鞘和轴突损失，HCQ 和吲达帕胺的联合治疗（而非单独治疗）降低了 CD68 由于这些药物对与进展性 MS 相关的疾病机制具有不同的活动范围，因此它们联合使用可能比单独使用更有效。因此，我们为这种组合的有效性寻找了临床前数据。在体外，吲达帕胺具有强大的羟基清除活性，而 HCQ 和吲达帕胺单独或联合使用可防止铁诱导的神经元杀伤；单独使用任一种药物都降低了活化小胶质细胞中的 TNF-α 水平，没有额外的联合作用。在溶血卵磷脂损伤的小鼠中，表现出脊髓脱髓鞘和轴突损失，HCQ 和吲达帕胺的联合治疗（而非单独治疗）降低了 CD68 由于这些药物对与进展性 MS 相关的疾病机制具有不同的活动范围，因此它们联合使用可能比单独使用更有效。因此，我们为这种组合的有效性寻找了临床前数据。在体外，吲达帕胺具有强大的羟基清除活性，而 HCQ 和吲达帕胺单独或联合使用可防止铁诱导的神经元杀伤；单独使用任一种药物都降低了活化小胶质细胞中的 TNF-α 水平，没有额外的联合作用。在溶血卵磷脂损伤的小鼠中，表现出脊髓脱髓鞘和轴突损失，HCQ 和吲达帕胺的联合治疗（而非单独治疗）降低了 CD68 因此，我们为这种组合的有效性寻找了临床前数据。在体外，吲达帕胺具有强大的羟基清除活性，而 HCQ 和吲达帕胺单独或联合使用可防止铁诱导的神经元杀伤；单独使用任一种药物都降低了活化小胶质细胞中的 TNF-α 水平，没有额外的联合作用。在溶血卵磷脂损伤的小鼠中，表现出脊髓脱髓鞘和轴突损失，HCQ 和吲达帕胺的联合治疗（而非单独治疗）降低了 CD68 因此，我们为这种组合的有效性寻找了临床前数据。在体外，吲达帕胺具有强大的羟基清除活性，而 HCQ 和吲达帕胺单独或联合使用可防止铁诱导的神经元杀伤；单独使用任一种药物都降低了活化小胶质细胞中的 TNF-α 水平，没有额外的联合作用。在溶血卵磷脂损伤的小鼠中，表现出脊髓脱髓鞘和轴突损失，HCQ 和吲达帕胺的联合治疗（而非单独治疗）降低了 CD68⁺病变中的小胶质细胞/巨噬细胞表现，减轻轴突损伤，并降低脂质过氧化水平。我们的研究支持吲达帕胺和 HCQ 的组合作为针对进展性 MS 的多个方面的新治疗策略。