Intracellular trafficking is a basic and essential cellular function required for delivery of proteins to the appropriate subcellular destination; this process is especially demanding in professional secretory cells, which synthesize and secrete massive quantities of cargo proteins via regulated exocytosis. The Drosophila larval salivary glands are professional secretory cells that synthesize and secrete mucin proteins at the onset of metamorphosis. Using the larval salivary glands as a model system, we have identified a role for the highly conserved retromer complex in trafficking of secretory granule membrane proteins. We demonstrate that retromer-dependent trafficking via endosomal tubules is induced at the onset of secretory granule biogenesis, and that recycling via endosomal tubules is required for delivery of essential secretory granule membrane proteins to nascent granules. Without retromer function, nascent granules do not contain the proper membrane proteins; as a result, cargo from these defective granules is mistargeted to Rab7-positive endosomes, where it progressively accumulates to generate dramatically enlarged endosomes. Retromer complex dysfunction is strongly associated with neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease, characterized by accumulation of amyloid β (Aβ). We show that ectopically expressed amyloid precursor protein (APP) undergoes regulated exocytosis in salivary glands and accumulates within enlarged endosomes in retromer-deficient cells. These results highlight recycling of secretory granule membrane proteins as a critical step during secretory granule maturation and provide new insights into our understanding of retromer complex function in secretory cells. These findings also suggest that missorting of secretory cargo, including APP, may contribute to the progressive nature of neurodegenerative disease.

中文翻译：

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逆转录酶缺陷细胞中分泌物的错误定位。

细胞内运输是将蛋白质运送到适当的亚细胞目的地所需的基本和必要的细胞功能；这个过程在专业分泌细胞中特别苛刻，它们通过调节的胞吐作用合成和分泌大量的货物蛋白。果蝇_幼虫唾液腺是在变态开始时合成和分泌粘蛋白的专业分泌细胞。使用幼虫唾液腺作为模型系统，我们已经确定了高度保守的逆转录酶复合物在分泌颗粒膜蛋白运输中的作用。我们证明通过内体小管依赖逆转录酶的运输是在分泌颗粒生物发生开始时诱导的，并且通过内体小管再循环是将必需的分泌颗粒膜蛋白递送至新生颗粒所必需的。没有逆转录功能，新生颗粒不包含适当的膜蛋白；结果，来自这些缺陷颗粒的货物被错误地定位到 Rab7 阳性内体，在那里它逐渐积累以产生显着扩大的内体。Retromer 复合物功能障碍与神经退行性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病，其特征是淀粉样蛋白 β (Aβ) 的积累。我们显示异位表达的淀粉样前体蛋白 (APP) 在唾液腺中经历受调节的胞吐作用，并在逆转录酶缺陷细胞的扩大内体中积累。这些结果强调了分泌颗粒膜蛋白的回收是分泌颗粒成熟过程中的关键步骤，并为我们对分泌细胞中逆转录酶复合物功能的理解提供了新的见解。这些发现还表明，包括 APP 在内的分泌货物的错误分类可能导致神经退行性疾病的进行性。以β淀粉样蛋白（Aβ）的积累为特征。我们显示异位表达的淀粉样前体蛋白 (APP) 在唾液腺中经历受调节的胞吐作用，并在逆转录酶缺陷细胞的扩大内体中积累。这些结果强调了分泌颗粒膜蛋白的回收是分泌颗粒成熟过程中的关键步骤，并为我们对分泌细胞中逆转录酶复合物功能的理解提供了新的见解。这些发现还表明，包括 APP 在内的分泌货物的错误分类可能导致神经退行性疾病的进行性。以β淀粉样蛋白（Aβ）的积累为特征。我们显示异位表达的淀粉样前体蛋白 (APP) 在唾液腺中经历受调节的胞吐作用，并在逆转录酶缺陷细胞的扩大内体中积累。这些结果强调了分泌颗粒膜蛋白的回收是分泌颗粒成熟过程中的关键步骤，并为我们对分泌细胞中逆转录酶复合物功能的理解提供了新的见解。这些发现还表明，包括 APP 在内的分泌货物的错误分类可能导致神经退行性疾病的进行性。这些结果强调了分泌颗粒膜蛋白的回收是分泌颗粒成熟过程中的关键步骤，并为我们对分泌细胞中逆转录酶复合物功能的理解提供了新的见解。这些发现还表明，包括 APP 在内的分泌货物的错误分类可能导致神经退行性疾病的进行性。这些结果强调了分泌颗粒膜蛋白的回收是分泌颗粒成熟过程中的关键步骤，并为我们对分泌细胞中逆转录酶复合物功能的理解提供了新的见解。这些发现还表明，包括 APP 在内的分泌货物的错误分类可能导致神经退行性疾病的进行性。