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Netrin‐1 and its receptor DCC modulate survival and death of dopamine neurons and Parkinson’s disease features
The EMBO Journal ( IF 11.4 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.15252/embj.2020105537 Mélissa Jasmin 1 , Eun Hee Ahn 2 , Merja H Voutilainen 3, 4 , Joanna Fombonne 1 , Catherine Guix 1 , Tuulikki Viljakainen 3, 4 , Seong Su Kang 2 , Li-Ying Yu 3 , Mart Saarma 3 , Patrick Mehlen 1 , Keqiang Ye 2
The EMBO Journal ( IF 11.4 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.15252/embj.2020105537 Mélissa Jasmin 1 , Eun Hee Ahn 2 , Merja H Voutilainen 3, 4 , Joanna Fombonne 1 , Catherine Guix 1 , Tuulikki Viljakainen 3, 4 , Seong Su Kang 2 , Li-Ying Yu 3 , Mart Saarma 3 , Patrick Mehlen 1 , Keqiang Ye 2
Affiliation
The netrin‐1/DCC ligand/receptor pair has key roles in central nervous system (CNS) development, mediating axonal, and neuronal navigation. Although expression of netrin‐1 and DCC is maintained in the adult brain, little is known about their role in mature neurons. Notably, netrin‐1 is highly expressed in the adult substantia nigra, leading us to investigate a role of the netrin‐1/DCC pair in adult nigral neuron fate. Here, we show that silencing netrin‐1 in the adult substantia nigra of mice induces DCC cleavage and a significant loss of dopamine neurons, resulting in motor deficits. Because loss of adult dopamine neurons and motor impairments are features of Parkinson’s disease (PD), we studied the potential impact of netrin‐1 in different animal models of PD. We demonstrate that both overexpression of netrin‐1 and brain administration of recombinant netrin‐1 are neuroprotective and neurorestorative in mouse and rat models of PD. Of interest, we observed that netrin‐1 levels are significantly reduced in PD patient brain samples. These results highlight the key role of netrin‐1 in adult dopamine neuron fate, and the therapeutic potential of targeting netrin‐1 signaling in PD.
中文翻译:
Netrin-1 及其受体 DCC 调节多巴胺神经元的存活和死亡和帕金森病特征
netrin-1/DCC 配体/受体对在中枢神经系统 (CNS) 发育、介导轴突和神经元导航中具有关键作用。尽管 netrin-1 和 DCC 在成人大脑中保持表达,但对其在成熟神经元中的作用知之甚少。值得注意的是,netrin-1 在成人黑质中高度表达,这导致我们研究 netrin-1/DCC 对在成人黑质神经元命运中的作用。在这里,我们表明在小鼠成年黑质中沉默 netrin-1 会诱导 DCC 分裂和多巴胺神经元的显着丧失,从而导致运动障碍。由于成年多巴胺神经元的丧失和运动障碍是帕金森病 (PD) 的特征,我们研究了 netrin-1 在不同 PD 动物模型中的潜在影响。我们证明了 netrin-1 的过表达和重组 netrin-1 的脑给药在 PD 的小鼠和大鼠模型中具有神经保护和神经恢复作用。有趣的是,我们观察到 PD 患者脑样本中的 netrin-1 水平显着降低。这些结果突出了 netrin-1 在成人多巴胺神经元命运中的关键作用,以及在 PD 中靶向 netrin-1 信号传导的治疗潜力。
更新日期:2021-02-01
中文翻译:
Netrin-1 及其受体 DCC 调节多巴胺神经元的存活和死亡和帕金森病特征
netrin-1/DCC 配体/受体对在中枢神经系统 (CNS) 发育、介导轴突和神经元导航中具有关键作用。尽管 netrin-1 和 DCC 在成人大脑中保持表达,但对其在成熟神经元中的作用知之甚少。值得注意的是,netrin-1 在成人黑质中高度表达,这导致我们研究 netrin-1/DCC 对在成人黑质神经元命运中的作用。在这里,我们表明在小鼠成年黑质中沉默 netrin-1 会诱导 DCC 分裂和多巴胺神经元的显着丧失,从而导致运动障碍。由于成年多巴胺神经元的丧失和运动障碍是帕金森病 (PD) 的特征,我们研究了 netrin-1 在不同 PD 动物模型中的潜在影响。我们证明了 netrin-1 的过表达和重组 netrin-1 的脑给药在 PD 的小鼠和大鼠模型中具有神经保护和神经恢复作用。有趣的是,我们观察到 PD 患者脑样本中的 netrin-1 水平显着降低。这些结果突出了 netrin-1 在成人多巴胺神经元命运中的关键作用,以及在 PD 中靶向 netrin-1 信号传导的治疗潜力。