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Complement Promotes Endothelial von Willebrand Factor and Angiopoietin-2 Release in Obstructive Sleep Apnea: von Willebrand Factor and Angiopoietin-2 Release in Sleep Apnea
Sleep ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.1093/sleep/zsaa286 Su Gao 1 , Memet Emin 1 , Theodosia Thoma 1 , Kalliopi Pastellas 1 , Francesco Castagna 1 , Riddhi Shah 1 , Alondra Jimenez 1 , Neha Patel 1 , Ying Wei 2 , Sanja Jelic 1
Sleep ( IF 5.6 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.1093/sleep/zsaa286 Su Gao 1 , Memet Emin 1 , Theodosia Thoma 1 , Kalliopi Pastellas 1 , Francesco Castagna 1 , Riddhi Shah 1 , Alondra Jimenez 1 , Neha Patel 1 , Ying Wei 2 , Sanja Jelic 1
Affiliation
STUDY OBJECTIVE
Obstructive sleep apnea (OSA) is highly prevalent and triples vascular thromboembolic risk. Intermittent hypoxia (IH) during transient cessation of breathing in OSA impairs endothelial protection against complement. Complement activation stimulates endothelial release of a pro-thrombotic von Willebrand factor (vWF). We investigated whether increased complement activity in OSA promotes endothelial release of vWF and pro-inflammatory angiopoietin-2. We further investigated whether improving complement protection with statins reverses these changes. METHODS
Using endothelial cells (ECs) and blood collected from OSA patients (n=109) and controls (n=67), we assessed whether altered cellular localization of complement inhibitor CD59 in OSA modulates exocytosis of Weibel-Palade bodies (WPB), secretory granules that store vWF and angiopoietin-2. These interactions were also assessed in vitro in ECs exposed to normoxia or IH with or without recombinant complement C9 and with or without atorvastatin. RESULTS
Circulating levels of angiopoietin-2 were greater in OSA than controls and levels of vWF cleavage products correlated with OSA severity. In cultured ECs, IH enhanced complement-stimulated angiopoietin-2 and vWF release by reducing EC surface and increasing intracellular expression of complement inhibitor CD59. Intracellular CD59 co-localized with WPB in OSA. IH increased binding of intracellular CD59 to syntaxin-3, which dissociated syntaxin-3 from voltage-sensitive calcium channel Cav1.2, and activated WPB exocytosis in a calcium-dependent manner. Atorvastatin reversed IH-enhanced endothelial release of vWF and angiopoietin-2. CONCLUSIONS
IH promotes complement-mediated release of vWF and angiopoietin-2, which may contribute to pro-thrombotic and pro-inflammatory conditions in OSA. Statin reversed these effects, suggesting a potential approach to reduce cardiovascular risk in OSA.
中文翻译:
补体促进阻塞性睡眠呼吸暂停中的内皮血管生成因子和血管生成素 2 释放:睡眠呼吸暂停中的血管生成因子和血管生成素 2 释放
研究目标 阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 非常普遍,会使血管血栓栓塞风险增加三倍。OSA 患者呼吸暂停期间的间歇性缺氧 (IH) 会削弱内皮对补体的保护作用。补体激活刺激促血栓形成的血管性血友病因子 (vWF) 的内皮释放。我们研究了 OSA 中补体活性增加是否促进了 vWF 和促炎性血管生成素 2 的内皮释放。我们进一步研究了用他汀类药物改善补体保护是否能逆转这些变化。方法使用从 OSA 患者 (n=109) 和对照 (n=67) 收集的内皮细胞 (EC) 和血液,我们评估了 OSA 中补体抑制剂 CD59 的细胞定位改变是否调节 Weibel-Palade 小体 (WPB) 的胞吐作用,储存 vWF 和血管生成素 2 的分泌颗粒。这些相互作用也在体外在暴露于常氧或 IH 的 ECs 中进行评估,有或没有重组补体 C9,有或没有阿托伐他汀。结果 OSA 中血管生成素 2 的循环水平高于对照组,vWF 裂解产物的水平与 OSA 严重程度相关。在培养的内皮细胞中,IH 通过减少内皮细胞表面和增加补体抑制剂 CD59 的细胞内表达来增强补体刺激的血管生成素-2 和 vWF 的释放。细胞内 CD59 与 OSA 中的 WPB 共定位。IH增加了细胞内CD59与syntaxin-3的结合,这使syntaxin-3与电压敏感的钙通道Cav1.2分离,并以钙依赖性方式激活WPB胞吐作用。阿托伐他汀逆转了 IH 增强的 vWF 和血管生成素-2 的内皮释放。结论 IH 促进补体介导的 vWF 和血管生成素-2 的释放,这可能有助于 OSA 中的促血栓形成和促炎状况。他汀类药物逆转了这些影响,表明了一种降低 OSA 心血管风险的潜在方法。
更新日期:2020-12-22
中文翻译:
补体促进阻塞性睡眠呼吸暂停中的内皮血管生成因子和血管生成素 2 释放:睡眠呼吸暂停中的血管生成因子和血管生成素 2 释放
研究目标 阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 非常普遍,会使血管血栓栓塞风险增加三倍。OSA 患者呼吸暂停期间的间歇性缺氧 (IH) 会削弱内皮对补体的保护作用。补体激活刺激促血栓形成的血管性血友病因子 (vWF) 的内皮释放。我们研究了 OSA 中补体活性增加是否促进了 vWF 和促炎性血管生成素 2 的内皮释放。我们进一步研究了用他汀类药物改善补体保护是否能逆转这些变化。方法使用从 OSA 患者 (n=109) 和对照 (n=67) 收集的内皮细胞 (EC) 和血液,我们评估了 OSA 中补体抑制剂 CD59 的细胞定位改变是否调节 Weibel-Palade 小体 (WPB) 的胞吐作用,储存 vWF 和血管生成素 2 的分泌颗粒。这些相互作用也在体外在暴露于常氧或 IH 的 ECs 中进行评估,有或没有重组补体 C9,有或没有阿托伐他汀。结果 OSA 中血管生成素 2 的循环水平高于对照组,vWF 裂解产物的水平与 OSA 严重程度相关。在培养的内皮细胞中,IH 通过减少内皮细胞表面和增加补体抑制剂 CD59 的细胞内表达来增强补体刺激的血管生成素-2 和 vWF 的释放。细胞内 CD59 与 OSA 中的 WPB 共定位。IH增加了细胞内CD59与syntaxin-3的结合,这使syntaxin-3与电压敏感的钙通道Cav1.2分离,并以钙依赖性方式激活WPB胞吐作用。阿托伐他汀逆转了 IH 增强的 vWF 和血管生成素-2 的内皮释放。结论 IH 促进补体介导的 vWF 和血管生成素-2 的释放,这可能有助于 OSA 中的促血栓形成和促炎状况。他汀类药物逆转了这些影响,表明了一种降低 OSA 心血管风险的潜在方法。