Neurodevelopmental disorders (NDDs), including intellectual disability, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and autism spectrum disorder (ASD), are pervasive, lifelong disorders for which pharmacological interventions are not readily available. Substantial increases in the prevalence of NDDs over a relatively short period may not be attributed solely to genetic factors and/or improved diagnostic criteria. There is now a consensus that multiple genetic loci combined with environmental risk factors during critical periods of neurodevelopment influence NDD susceptibility and symptom severity. Organophosphorus (OP) pesticides have been identified as potential environmental risk factors. Epidemiological studies suggest that children exposed prenatally to the OP pesticide chlorpyrifos (CPF) have significant mental and motor delays and strong positive associations for the development of a clinical diagnosis of intellectual delay or disability, ADHD, or ASD. We tested the hypothesis that developmental CPF exposure impairs behavior relevant to NDD phenotypes (i.e., deficits in social communication and repetitive, restricted behavior). Male and female rat pups were exposed to CPF at 0.1, 0.3, or 1.0 mg/kg (s.c.) from postnatal days 1-4. These CPF doses did not significantly inhibit acetylcholinesterase activity in the blood or brain but significantly impaired pup ultrasonic vocalizations (USV) in both sexes. Social communication in juveniles via positive affiliative 50-kHz USV playback was absent in females exposed to CPF at 0.3 mg/kg and 1.0 mg/kg. In contrast, this CPF exposure paradigm had no significant effect on gross locomotor abilities or contextual and cued fear memory. Ex vivo magnetic resonance imaging largely found no differences between the CPF-exposed rats and the corresponding vehicle controls using strict false discovery correction; however, there were interesting trends in females in the 0.3 mg/kg dose group. This work generated and characterized a rat model of developmental CPF exposure that exhibits adverse behavioral phenotypes resulting from perinatal exposures at levels that did not significantly inhibit acetylcholinesterase activity in the brain or blood. These data suggest that current regulations regarding safe levels of CPF need to be reconsidered.

中文翻译：

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大鼠生命早期暴露于毒死蜱后与神经发育障碍相关的转化结果

神经发育障碍 (NDD)，包括智力障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和自闭症谱系障碍 (ASD)，是普遍存在的终生障碍，药物干预不易获得。在相对较短的时间内，NDD 患病率的大幅增加可能不仅仅归因于遗传因素和/或改进的诊断标准。现在有一个共识，即在神经发育的关键时期，多个基因位点与环境风险因素相结合会影响 NDD 易感性和症状严重程度。有机磷 (OP) 农药已被确定为潜在的环境风险因素。流行病学研究表明，产前暴露于 OP 杀虫剂毒死蜱 (CPF) 的儿童有明显的精神和运动发育迟缓，并且与智力迟缓或残疾、多动症或 ASD 的临床诊断发展呈强烈的正相关。我们测试了以下假设：发育性 CPF 暴露会损害与 NDD 表型相关的行为（即社交沟通障碍和重复性受限行为）。从出生后第 1-4 天开始，雄性和雌性大鼠幼崽暴露于 0.1、0.3 或 1.0 毫克/公斤 (sc) 的 CPF。这些 CPF 剂量不会显着抑制血液或大脑中的乙酰胆碱酯酶活性，但会显着损害两性幼犬的超声发声 (USV)。在 0 时暴露于 CPF 的雌性中不存在通过积极的 50 kHz USV 回放在青少年中进行的社会交流。3 毫克/公斤和 1.0 毫克/公斤。相比之下，这种 CPF 暴露范式对粗略运动能力或上下文和暗示的恐惧记忆没有显着影响。离体磁共振成像基本上没有发现暴露于 CPF 的大鼠和使用严格的错误发现校正的相应车辆对照之间的差异；然而，在 0.3 mg/kg 剂量组的女性中存在有趣的趋势。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。这种 CPF 暴露范式对粗略运动能力或上下文和暗示的恐惧记忆没有显着影响。离体磁共振成像基本上没有发现暴露于 CPF 的大鼠和使用严格的错误发现校正的相应车辆对照之间的差异；然而，在 0.3 mg/kg 剂量组的女性中存在有趣的趋势。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。这种 CPF 暴露范式对粗略运动能力或上下文和暗示的恐惧记忆没有显着影响。离体磁共振成像基本上没有发现暴露于 CPF 的大鼠和使用严格的错误发现校正的相应车辆对照之间的差异；然而，在 0.3 mg/kg 剂量组的女性中存在有趣的趋势。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。离体磁共振成像基本上没有发现暴露于 CPF 的大鼠和使用严格的错误发现校正的相应车辆对照之间的差异；然而，在 0.3 mg/kg 剂量组的女性中存在有趣的趋势。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。离体磁共振成像基本上没有发现暴露于 CPF 的大鼠和使用严格的错误发现校正的相应车辆对照之间的差异；然而，在 0.3 mg/kg 剂量组的女性中存在有趣的趋势。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。这项工作生成并表征了发育性 CPF 暴露的大鼠模型，该模型表现出由围产期暴露导致的不良行为表型，其水平不会显着抑制大脑或血液中的乙酰胆碱酯酶活性。这些数据表明需要重新考虑有关 CPF 安全水平的现行法规。