Human carboxylesterase 2 (CES2) has triacylglycerol hydrolase (TGH) activities and plays an important role in lipolysis. In this study, we aim to determine the role of human CES2 in the progression or reversal of steatohepatitis in diet-induced or genetically obese mice. High-fat/high-cholesterol/high-fructose (HFCF) diet-fed C57BL/6 mice or db/db mice were i.v. injected with an adeno-associated virus expressing human CES2 under the control of an albumin promoter. Human CES2 protected against HFCF diet-induced non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in C57BL/6J mice and reversed steatohepatitis in db/db mice. Human CES2 also improved glucose tolerance and insulin sensitivity. Mechanistically, human CES2 reduced hepatic triglyceride and free fatty acid levels by inducing lipolysis and fatty acid oxidation and inhibiting lipogenesis via suppression of sterol regulatory element-binding protein 1. Furthermore, human CES2 overexpression improved mitochondrial respiration and glycolytic function, and inhibited gluconeogenesis, lipid peroxidation, apoptosis and inflammation. Our data suggest that hepatocyte-specific expression of human CES2 prevents and reverses steatohepatitis. Targeting hepatic CES2 may be an attractive strategy for treatment of NAFLD.

中文翻译：

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人羧酸酯酶 2 的肝细胞特异性表达可减轻小鼠的非酒精性脂肪性肝炎

人羧酸酯酶 2 (CES2) 具有三酰基甘油水解酶 (TGH) 活性，在脂肪分解中起重要作用。在这项研究中，我们旨在确定人类 CES2 在饮食诱导或遗传肥胖小鼠脂肪性肝炎进展或逆转中的作用。高脂肪/高胆固醇/高果糖 (HFCF) 饮食喂养的 C57BL/6 小鼠或 db/db 小鼠在白蛋白启动子的控制下静脉注射表达人 CES2 的腺相关病毒。人类 CES2 在 C57BL/6J 小鼠中保护免受 HFCF 饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) 并在 db/db 小鼠中逆转脂肪性肝炎。人类 CES2 还改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。机械地，人类 CES2 通过诱导脂肪分解和脂肪酸氧化以及通过抑制甾醇调节元件结合蛋白 1 抑制脂肪生成来降低肝脏甘油三酯和游离脂肪酸水平。此外，人类 CES2 过表达改善线粒体呼吸和糖酵解功能，并抑制糖异生、脂质过氧化、细胞凋亡和炎症。我们的数据表明人类 CES2 的肝细胞特异性表达可以预防和逆转脂肪性肝炎。靶向肝脏 CES2 可能是治疗 NAFLD 的一种有吸引力的策略。我们的数据表明人类 CES2 的肝细胞特异性表达可以预防和逆转脂肪性肝炎。靶向肝脏 CES2 可能是治疗 NAFLD 的一种有吸引力的策略。我们的数据表明人类 CES2 的肝细胞特异性表达可以预防和逆转脂肪性肝炎。靶向肝脏 CES2 可能是治疗 NAFLD 的一种有吸引力的策略。