OBJECTIVES 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) is a metabolite of arachidonic acid catalysed by cytochrome P450 enzymes and plays an important role in cell death and proliferation. We hypothesized that 20-HETE synthesis inhibition may have protective effects in traumatic brain injury (TBI) and investigated possible underlying molecular mechanisms. MATERIALS AND METHODS Neurologic deficits, and lesion volume, reactive oxygen species (ROS) levels and cell death as assessed using immunofluorescence staining, transmission electron microscopy and Western blotting were used to determine post-TBI effects of HET0016, an inhibitor of 20-HETE synthesis, and their underlying mechanisms. RESULTS The level of 20-HETE was found to be increased significantly after TBI in mice. 20-HETE synthesis inhibition reduced neuronal apoptosis, ROS production and damage to mitochondrial structures after TBI. Mechanistically, HET0016 decreased the Drp1 level and increased the expression of Mfn1 and Mfn2 after TBI, indicating a reversal of the abnormal post-TBI mitochondrial dynamics. HET0016 also promoted the restoration of SIRT1 and PGC-1α in vivo, and a SIRT1 activator (SRT1720) reversed the downregulation of SIRT1 and PGC-1α and the abnormal mitochondrial dynamics induced by 20-HETE in vitro. Furthermore, plasma 20-HETE levels were found to be higher in TBI patients with unfavourable neurological outcomes and were correlated with the GOS score. CONCLUSIONS The inhibition of 20-HETE synthesis represents a novel strategy to mitigate TBI-induced mitochondrial dysfunction and neuronal apoptosis by regulating the SIRT1/PGC-1α pathway.

中文翻译：

---

20-HETE 合成抑制通过 SIRT1/PGC-1α 通路减轻创伤性脑损伤诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡：一项转化研究

目的 20-羟基二十碳四烯酸 (20-HETE) 是由细胞色素 P450 酶催化的花生四烯酸的代谢产物，在细胞死亡和增殖中起重要作用。我们假设 20-HETE 合成抑制可能对创伤性脑损伤 (TBI) 具有保护作用，并研究了可能的潜在分子机制。材料和方法 使用免疫荧光染色、透射电子显微镜和蛋白质印迹法评估的神经功能缺损、病变体积、活性氧 (ROS) 水平和细胞死亡用于确定 HET0016（一种 20-HETE 合成抑制剂）的 TBI 后效应，以及它们的潜在机制。结果发现小鼠TBI后20-HETE水平显着升高。20-HETE 合成抑制减少神经元凋亡，TBI 后 ROS 的产生和线粒体结构的损伤。从机制上讲，HET0016 在 TBI 后降低了 Drp1 水平并增加了 Mfn1 和 Mfn2 的表达，表明 TBI 后异常线粒体动力学的逆转。HET0016 还促进体内 SIRT1 和 PGC-1α 的恢复，并且 SIRT1 激活剂（SRT1720）逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。HET0016 在 TBI 后降低了 Drp1 水平并增加了 Mfn1 和 Mfn2 的表达，表明 TBI 后异常线粒体动力学的逆转。HET0016 还促进体内 SIRT1 和 PGC-1α 的恢复，并且 SIRT1 激活剂（SRT1720）逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。HET0016 在 TBI 后降低了 Drp1 水平并增加了 Mfn1 和 Mfn2 的表达，表明 TBI 后异常线粒体动力学的逆转。HET0016 还促进体内 SIRT1 和 PGC-1α 的恢复，并且 SIRT1 激活剂（SRT1720）逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。表明异常的 TBI 后线粒体动力学逆转。HET0016 还促进体内 SIRT1 和 PGC-1α 的恢复，并且 SIRT1 激活剂（SRT1720）逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。表明异常的 TBI 后线粒体动力学逆转。HET0016 还促进体内 SIRT1 和 PGC-1α 的恢复，并且 SIRT1 激活剂（SRT1720）逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。和 SIRT1 激活剂 (SRT1720) 逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。和 SIRT1 激活剂 (SRT1720) 逆转了 SIRT1 和 PGC-1α 的下调以及 20-HETE 体外诱导的异常线粒体动力学。此外，发现具有不利神经学结果的 TBI 患者的血浆 20-HETE 水平较高，并且与 GOS 评分相关。结论 抑制 20-HETE 合成代表了一种通过调节 SIRT1/PGC-1α 通路减轻 TBI 诱导的线粒体功能障碍和神经元凋亡的新策略。