Many studies have shown that vitamin D (VD) deficiency may be a risk factor for neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders (ASDs) and schizophrenia, although causative mechanisms remain unknown. In this study, we investigated the potential role and effect of VD on maternal diabetes induced autism-related phenotypes. The in vitro study found that enhancing genomic VD signaling by overexpressing the VD receptor (VDR) in human neural progenitor cells ACS-5003 protects against hyperglycemia-induced oxidative stress and inflammation by activating Nrf2 and its target genes, including SOD2 and HMOX1, and accordingly, VDR gene knockdown worsens the problem. In the two in vivo models we explored, maternal diabetes was used to establish an animal model of relevance to ASD, and mice lacking 25-hydroxyvitamin D 1-alpha-hydroxylase (the rate-limiting enzyme in the synthesis of 1,25(OH)2D3) were used to develop a model of VD deficiency (VDD). We show that although prenatal VDD itself does not produce ASD-relevant phenotypes, it significantly potentiates maternal diabetes induced epigenetic modifications and autism-related phenotypes. Postnatal manipulation of VD has no effect on maternal diabetes induced autism-related phenotypes. We conclude that VDD potentiates maternal diabetes induced autism-related phenotypes in offspring by epigenetic mechanisms. This study adds to other preclinical studies linking prenatal VDD with a neurodevelopmental disorder.

中文翻译：

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维生素 D 缺乏通过增强高血糖介导的表观遗传变化使母亲糖尿病引起的神经发育障碍恶化

许多研究表明，维生素 D (VD) 缺乏可能是神经发育障碍的危险因素，例如自闭症谱系障碍 (ASD) 和精神分裂症，但其致病机制尚不清楚。在这项研究中，我们调查了 VD 对母体糖尿病诱导的自闭症相关表型的潜在作用和影响。体外研究发现，ACS-5003 通过在人类神经祖细胞中过表达 VD 受体 (VDR) 来增强基因组 VD 信号，通过激活 Nrf2 及其靶基因（包括 SOD2 和 HMOX1）来防止高血糖诱导的氧化应激和炎症，并相应地，VDR 基因敲低使问题恶化。在我们探索的两个体内模型中，母体糖尿病被用于建立与 ASD 相关的动物模型，缺乏 25-羟基维生素 D 1-α-羟化酶（1,25(OH)2D3 合成中的限速酶）的小鼠被用于开发 VD 缺乏症 (VDD) 模型。我们表明，虽然产前 VDD 本身不产生与 ASD 相关的表型，但它显着增强了母体糖尿病诱导的表观遗传修饰和自闭症相关表型。VD 的产后操作对母体糖尿病诱导的自闭症相关表型没有影响。我们得出结论，VDD 通过表观遗传机制增强母体糖尿病诱导的后代自闭症相关表型。这项研究增加了将产前 VDD 与神经发育障碍联系起来的其他临床前研究。我们表明，虽然产前 VDD 本身不产生与 ASD 相关的表型，但它显着增强了母体糖尿病诱导的表观遗传修饰和自闭症相关表型。VD 的产后操作对母体糖尿病诱导的自闭症相关表型没有影响。我们得出结论，VDD 通过表观遗传机制增强母体糖尿病诱导的后代自闭症相关表型。这项研究增加了将产前 VDD 与神经发育障碍联系起来的其他临床前研究。我们表明，虽然产前 VDD 本身不会产生与 ASD 相关的表型，但它会显着增强母体糖尿病诱导的表观遗传修饰和自闭症相关表型。VD 的产后操作对母体糖尿病诱导的自闭症相关表型没有影响。我们得出结论，VDD 通过表观遗传机制增强母体糖尿病诱导的后代自闭症相关表型。这项研究增加了将产前 VDD 与神经发育障碍联系起来的其他临床前研究。我们得出结论，VDD 通过表观遗传机制增强母体糖尿病诱导的后代自闭症相关表型。这项研究增加了将产前 VDD 与神经发育障碍联系起来的其他临床前研究。我们得出结论，VDD 通过表观遗传机制增强母体糖尿病诱导的后代自闭症相关表型。这项研究增加了将产前 VDD 与神经发育障碍联系起来的其他临床前研究。