In this study, we prepared ferulic acid (FA) and paclitaxel (PTX) co‐loaded polyamidoamine (PAMAM) dendrimers conjugated with arginyl–glycyl–aspartic acid (RGD) to overcome P‐glycoprotein (P‐gp)‐mediated multidrug resistance (MDR). FA was released in greater extent (80%) from the outer layer of the dendrimers compared with PTX (70%) from the interior of the dendrimers. FA improved intracellular availability of PTX via P‐gp modulation in drug‐resistant cells. In vitro drug uptake data show higher PTX delivery with RGD–PAMAM–FP than with PAMAM–FP in drug resistant KB CH‐R 8‐5 cell lines. This indicates that RGD facilitates intracellular PTX accumulation through active targeting in multidrug‐resistant KB CH‐R 8‐5 cells. The terminal deoxynucleotidyl transferase 2ʹ‐deoxyuridine 5ʹ‐triphosphate nick‐end labeling assay data and membrane potential analysis in mitochondria confirm the enhanced anticancer potential of RGD–PAMAM–FP nanoaggregates in drug‐resistant cells. We also confirmed by the increased protein levels of proapoptotic factors such as caspase 3, caspase 9, p53, and Bax after treatment with RGD–PAMAM–FP nanoaggregates and also downregulates antiapoptotic factors. Hence, FA–PTX co‐loaded, RGD‐functionalized PAMAM G4.5 dendrimers may be considered as an effective therapeutic strategy to induce apoptosis in P‐gp‐overexpressing, multidrug‐resistant cells.

中文翻译：

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PAMAM G4.5 树枝状大分子用于靶向递送阿魏酸和紫杉醇以克服 P 糖蛋白介导的多药耐药性

在本研究中，我们制备了阿魏酸 (FA) 和紫杉​​醇 (PTX) 共负载的聚酰胺胺 (PAMAM) 树枝状大分子与精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸 (RGD) 偶联，以克服 P-糖蛋白 (P-gp) 介导的多药耐药性。耐多药）。与来自树枝状大分子内部的 PTX (70%) 相比，FA 从树枝状大分子的外层释放的程度更大 (80%)。FA 通过 P-gp 在耐药细胞中的调节提高了 PTX 的细胞内可用性。体外药物摄取数据显示，在耐药 KB CH-R 8-5 细胞系中，RGD-PAMAM-FP 的 PTX 递送比 PAMAM-FP 更高。这表明 RGD 通过主动靶向多药耐药 KB CH-R 8-5 细胞促进细胞内 PTX 积累。末端脱氧核苷酸转移酶 2′-脱氧尿苷 5′-三磷酸缺口末端标记测定数据和线粒体膜电位分析证实了 RGD-PAMAM-FP 纳米聚集体在耐药细胞中的抗癌潜力增强。我们还通过 RGD-PAMAM-FP 纳米聚集体处理后促凋亡因子（如半胱天冬酶 3、半胱天冬酶 9、p53 和 Bax）的蛋白质水平增加证实了这一点，并且还下调了抗凋亡因子。因此，FA-PTX 共载、RGD 功能化的 PAMAM G4.5 树枝状大分子可被认为是诱导 P-gp 过表达、耐多药细胞凋亡的有效治疗策略。我们还通过 RGD-PAMAM-FP 纳米聚集体处理后促凋亡因子（如半胱天冬酶 3、半胱天冬酶 9、p53 和 Bax）的蛋白质水平增加证实了这一点，并且还下调了抗凋亡因子。因此，FA-PTX 共载、RGD 功能化的 PAMAM G4.5 树枝状大分子可被认为是诱导 P-gp 过表达、耐多药细胞凋亡的有效治疗策略。我们还通过 RGD-PAMAM-FP 纳米聚集体处理后促凋亡因子（如半胱天冬酶 3、半胱天冬酶 9、p53 和 Bax）的蛋白质水平增加证实了这一点，并且还下调了抗凋亡因子。因此，FA-PTX 共载、RGD 功能化的 PAMAM G4.5 树枝状大分子可被认为是诱导 P-gp 过表达、耐多药细胞凋亡的有效治疗策略。