BACKGROUND Approximately 10% of people with cystic fibrosis (CF) have mutations that result in little to no CFTR production and thus cannot benefit from CFTR modulators. We previously found that Amphotericin B (AmB), a small molecule that forms anion channels, restored HCO3- secretion and increased host defenses in primary cultures of CF airway epithelia. Further, AmB increased ASL pH in CFTR-null pigs, suggesting an alternative CFTR-independent approach to achieve gain-of-function. However, it remains unclear whether this approach can be effective in people. METHODS To determine whether AmB can impact physiology in people with CF, we first tested whether Fungizone, a clinically approved AmB formulation, could cause electrophysiological effects consistent with anion secretion in primary cultures of CF airway epithelia. We then evaluated the capacity of AmB to change nasal potential difference (NPD), a key clinical biomarker, in people with CF not on CFTR modulators. RESULTS AmB increased transepithelial Cl- current and hyperpolarized calculated transepithelial voltage in primary cultures of CF airway epithelia from people with two nonsense mutations. In eight people with CF not on CFTR modulators, intranasal Fungizone treatment caused a statistically significant change in NPD. This change was similar in direction and magnitude to the effect of ivacaftor in people with a G551D mutation. CONCLUSIONS Our results provide the first evidence that AmB can impact a clinical biomarker in people with CF. These results encourage additional clinical studies in people with CF to determine whether small molecule anion channels can provide benefit.

中文翻译：

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两性霉素 B 在囊性纤维化患者中诱导上皮电压反应

背景 大约 10% 的囊性纤维化 (CF) 患者具有导致很少或不产生 CFTR 的突变，因此无法从 CFTR 调节剂中受益。我们之前发现两性霉素 B (AmB) 是一种形成阴离子通道的小分子，可在 CF 气道上皮细胞的原代培养中恢复 HCO3 分泌并增加宿主防御。此外，AmB 增加了 CFTR-null 猪的 ASL pH 值，这表明另一种不依赖 CFTR 的方法来实现功能增益。然而，尚不清楚这种方法是否对人有效。方法 为确定 AmB 是否会影响 CF 患者的生理机能，我们首先测试了经临床批准的 AmB 制剂 Fungizone 是否会引起与 CF 气道上皮原代培养物中阴离子分泌一致的电生理效应。然后，我们评估了 AmB 在未使用 CFTR 调节剂的 CF 患者中改变鼻电位差 (NPD)（一种关键的临床生物标志物）的能力。结果 AmB 增加了来自具有两个无义突变的人的 CF 气道上皮细胞的原代培养物中的跨上皮 Cl 电流和超极化计算跨上皮电压。在没有使用 CFTR 调节剂的 8 名 CF 患者中，鼻内 Fungizone 治疗导致 NPD 发生统计学上的显着变化。这种变化在方向和幅度上与 ivacaftor 在 G551D 突变人群中的作用相似。结论 我们的结果提供了第一个证据表明 AmB 可以影响 CF 患者的临床生物标志物。这些结果鼓励对 CF 患者进行额外的临床研究，以确定小分子阴离子通道是否可以提供益处。