Receptors for the peptide hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1R), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIPR) and glucagon (GCGR) are important regulators of insulin secretion and energy metabolism. GLP-1R agonists have been successfully deployed for the treatment of type 2 diabetes, but it has been suggested that their efficacy is limited by target receptor desensitisation and downregulation due to recruitment of β-arrestins. Indeed, recently described GLP-1R agonists with reduced β-arrestin-2 recruitment have delivered promising results in preclinical and clinical studies. We therefore aimed to determine if the same phenomenon could apply to the closely related GIPR and GCGR. In HEK293 cells depleted of both β-arrestin isoforms the duration of G protein-dependent cAMP/PKA signalling was increased in response to the endogenous ligand for each receptor. Moreover, in wild-type cells, “biased” GLP-1, GCG and GIP analogues with selective reductions in β-arrestin-2 recruitment led to reduced receptor endocytosis and increased insulin secretion over a prolonged stimulation period, although the latter effect was only seen at high agonist concentrations. Biased GCG analogues increased the duration of cAMP signalling, but this did not lead to increased glucose output from hepatocytes. Our study provides a rationale for development of GLP-1R, GIPR and GCGR agonists with reduced β-arrestin recruitment, but further work is needed to maximally exploit this strategy for therapeutic purposes.

中文翻译：

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遗传和偏向激动剂介导的 β-arrestin 募集减少延长了胰高血糖素家族受体的 cAMP 信号传导

肽激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1R)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIPR) 和胰高血糖素 (GCGR) 的受体是胰岛素分泌和能量代谢的重要调节剂。GLP-1R 激动剂已成功用于治疗 2 型糖尿病，但有人提出，由于募集 β-抑制素，它们的功效受到靶受体脱敏和下调的限制。事实上，最近描述的具有减少 β-arrestin-2 募集的 GLP-1R 激动剂在临床前和临床研究中取得了可喜的结果。因此，我们旨在确定相同的现象是否适用于密切相关的 GIPR 和 GCGR。在耗尽两种 β-抑制蛋白同种型的 HEK293 细胞中，G 蛋白依赖性 cAMP/PKA 信号传导的持续时间响应于每种受体的内源性配体而增加。此外，在野生型细胞中，选择性减少 β-arrestin-2 募集的“偏向”GLP-1、GCG 和 GIP 类似物导致受体内吞作用减少和胰岛素分泌增加，尽管后者的作用仅见于高激动剂浓度。有偏的 GCG 类似物增加了 cAMP 信号传导的持续时间，但这并没有导致肝细胞的葡萄糖输出增加。我们的研究为开发具有减少 β-抑制蛋白募集的 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 激动剂提供了基本原理，但需要进一步的工作以最大限度地利用该策略用于治疗目的。在野生型细胞中，选择性减少 β-arrestin-2 募集的“偏向”GLP-1、GCG 和 GIP 类似物导致受体内吞作用减少，并在长时间刺激期间增加胰岛素分泌，尽管后一种效应仅在激动剂浓度高。有偏的 GCG 类似物增加了 cAMP 信号传导的持续时间，但这并没有导致肝细胞的葡萄糖输出增加。我们的研究为开发具有减少 β-抑制蛋白募集的 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 激动剂提供了基本原理，但需要进一步的工作以最大限度地利用该策略用于治疗目的。在野生型细胞中，选择性减少 β-arrestin-2 募集的“偏向”GLP-1、GCG 和 GIP 类似物导致受体内吞作用减少，并在长时间刺激期间增加胰岛素分泌，尽管后一种效应仅在激动剂浓度高。有偏的 GCG 类似物增加了 cAMP 信号传导的持续时间，但这并没有导致肝细胞的葡萄糖输出增加。我们的研究为开发具有减少 β-抑制蛋白募集的 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 激动剂提供了基本原理，但需要进一步的工作以最大限度地利用该策略用于治疗目的。尽管后一种效应仅在高激动剂浓度下可见。有偏的 GCG 类似物增加了 cAMP 信号传导的持续时间，但这并没有导致肝细胞的葡萄糖输出增加。我们的研究为开发具有减少 β-抑制蛋白募集的 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 激动剂提供了基本原理，但需要进一步的工作以最大限度地利用该策略用于治疗目的。尽管后一种效应仅在高激动剂浓度下可见。有偏的 GCG 类似物增加了 cAMP 信号传导的持续时间，但这并没有导致肝细胞的葡萄糖输出增加。我们的研究为开发具有减少 β-抑制蛋白募集的 GLP-1R、GIPR 和 GCGR 激动剂提供了基本原理，但需要进一步的工作以最大限度地利用该策略用于治疗目的。